OBJECTIVES: Sulfonylurea derivatives are widely used for clinical treatment of human subjects with Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY) caused by mutations in HNF-1α or HNF-4α despite the mechanism leading to their hypersensitivity is incompletely understood. In Hnf1a(-/-) mice, serum concentrations and half-life of sulfonylurea derivatives are strongly increased. We thus hypothesized that reduced sulfonylurea derivatives clearance stands behind their therapeutic potential in human HNF1A/HNF4A MODY subjects. DESIGN AND METHODS: Single doses of 3 mg glipizide and 5 mg glibenclamide/glyburide were administered sequentially to seven HNF1A/HNF4A MODY subjects and six control individuals matched for their age, BMI and CYP2C9 genotype. Pharmacokinetic (plasma concentration levels, Cmax, tmax, t1/2, AUC) and pharmacodynamic parameters (glycemia, C-peptide and insulin plasma levels) were followed for 24 hours after drug administration. RESULTS: We provide the first evidence on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of sulfonylurea derivatives in human MODY subjects. The half-life of glipizide did not change, and reached 3.8±0.7 and 3.7±1.8 h in the MODY and control subjects, respectively. The half-life of glibenclamide was increased only in some MODY subjects (t1/2 9.5±6.7 and 5.0±1.4 h, respectively). Importantly, the intra- individual responses of MODY (but control) subjects to glipizide and glibenclamide treatment were highly correlated. With regards to pharmacodynamics, we observed a differential response of control but not MODY subjects to the doses of glipizide and glibenclamide applied. CONCLUSIONS: We rejected the hypothesis that all human MODY-associated mutations in HNF1A / HNF4A induce changes in the pharmacokinetics of sulfonylureas in humans analogically to the Hnf1a(-/-) mouse model.
- MeSH
- diabetes mellitus 2. typu farmakoterapie genetika metabolismus MeSH
- dospělí MeSH
- hepatocytární jaderný faktor 1-alfa genetika MeSH
- hepatocytární jaderný faktor 4 genetika MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mladý dospělý MeSH
- modely nemocí na zvířatech * MeSH
- myši knockoutované MeSH
- myši MeSH
- poločas MeSH
- studie případů a kontrol MeSH
- sulfonylmočovinové sloučeniny škodlivé účinky farmakokinetika MeSH
- zárodečné mutace MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mladý dospělý MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- myši MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
- MeSH
- antikoagulancia MeSH
- cytochrom P450 CYP2C9 genetika účinky léků MeSH
- farmakogenomické testování metody MeSH
- farmakogenomické varianty MeSH
- genotyp MeSH
- haplotypy MeSH
- hodnocení rizik MeSH
- krvácení chemicky indukované klasifikace MeSH
- léková rezistence genetika účinky léků MeSH
- vitamin K - epoxid reduktázy metabolismus MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
- warfarin * aplikace a dávkování farmakokinetika farmakologie MeSH
- Publikační typ
- randomizované kontrolované studie MeSH
- validační studie MeSH
Myxovirus resistance protein A patří mezi dynaminy, které mají roli v procesu antivirové rezistence a je výhradně indukován interferonem, tedy rovněž aplikací preparáty interferonu β (INFβ) v rámci léčby relaps-remitující roztroušené sklerózy (RR-RS). Během terapie INFβ se v 10–30 % případů objevují neutralizační protilátky vůči INFβ (NAbs), jejichž výskyt je asociován s poklesem efektivity léčby. Cílem naší studie bylo prokázání korelace hladin exprese genu MxA a NAbs na souboru pacientů a stanovení cutoff hodnoty pro negativní hladiny MxA. Studie byla provedena na kohortě pacientů s RR RS: negativní kontroly – 105; NAbs pozitivní – 16; NAbs negativní – 43. Naše studie prokázala, v souladu s dalšímí studiemi, vysokou shodu výskytu NAbs a depleci exprese MxA. Cutoff hodnota exprese MxA byla stanovena jako 95 percentil hodnot negativních kontrol: MxA/GAPDH = 160.
Myxovirus resistance protein A (MxA) belongs to dynamin superfamily. MxA is a component of antiviral response and is solely induced by interferons, thus by in vivo application of interferon β (INFβ) as well. In patients with multiple sclerosis (MS), neutralizing antibodies (NAbs) appearing during INFβ treatment in 10–30 % of cases, decrease its bioactivity and therapeutic efficacy. The aim of this study was to show the correlation of MxA and Nabs levels on the cohort with relaps-remitting form of MS (RR-MS) and to set up the cutoff value for the baseline levels of MxA in population. The cohort sustained of 16 NAbs positive, 43 NAbs negative patients and 105 negative controls. This study demonstrates high correlation in high NAbs levels and depletion of MxA expression. The cutoff MxA/GAPDH (baseline) value was assigned as a 95 percentile of values of negative controls: MxA/GAPDH = 160.
- Klíčová slova
- interferon, NABs,
- MeSH
- biologické markery krev MeSH
- imunomodulace MeSH
- interferon beta imunologie terapeutické užití MeSH
- intracelulární signální peptidy a proteiny MeSH
- lidé MeSH
- membránové glykoproteiny krev MeSH
- messenger RNA genetika MeSH
- neutralizující protilátky krev MeSH
- polymerázová řetězová reakce MeSH
- prospektivní studie MeSH
- proteiny vázající GTP krev MeSH
- recidiva prevence a kontrola MeSH
- referenční hodnoty MeSH
- regulace genové exprese MeSH
- relabující-remitující roztroušená skleróza farmakoterapie imunologie krev MeSH
- stanovení celkové genové exprese MeSH
- vazba proteinů MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
Warfarin je i přes svůj nízký terapeutický index, značnou interindividuální variabilitu dávky léku a možné závažné krvácivé komplikace klíčovým lékem v terapii a prevenci tromboembolických příhod. Aplikace farmakogenetiky při vyšetření individuálních polymorfizmů genu určujícího farmakokinetiku warfarinu (CYP 2C9) a senzitivitu na warfarin (VKORC1) je slibnou taktikou pro bezpečnost antikoagulační terapie. První možností aplikace farmakogenetických dat je vypočtení denní dávky warfarinu pro jednotlivé pacienty ještě před zahájením vlastní terapie. Druhou možností je vyšetřování již warfarinizovaných pacientů, kde můžeme zjistit pacienty s rizikovým genotypem, u kterých je předpokládáno vyšší riziko krvácení. Právě zhodnocení současných možností farmakogenetiky a prvním výsledkům autorů v těchto dvou oblastech je věnován následující článek.
- MeSH
- antikoagulancia aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- aromatické hydroxylasy genetika MeSH
- farmakogenetika MeSH
- lidé MeSH
- oxygenasy se smíšenou funkcí genetika MeSH
- polymorfismus genetický MeSH
- warfarin aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- přehledy MeSH
Currently, the May-Hegglin anomaly (MHA), Sebastian (SBS), Fechtner (FTNS) and Epstein (EPS) syndrome are considered to be distinct clinical manifestations of a single disease caused by mutations of the MYH9 gene encoding the heavy chain of non-muscle myosin IIA (NMMHC-IIA). Manifestations of these disorders include giant platelets, thrombocytopenia and combinations of the presence of granulocyte inclusions, deafness, cataracts and renal failure. We examined 15 patients from 10 unrelated families on whom we performed immunostaining of NMMHC-IIA in blood samples. Polymerase chain reaction (PCR) analysis of selected exons of the MYH9 gene revealed mutations in nine samples with one novel mutation. Results of fluorescence and mutational analysis were compared with clinical manifestations of the MYH9 disorder. We also determined the number of glycoprotein sites on the surface of platelets. Most patients had an increased number of glycoproteins, which could be due to platelet size.
- MeSH
- buněčná inkluze MeSH
- exony MeSH
- genetické nemoci vrozené genetika krev patologie MeSH
- glykoproteiny MeSH
- granulocyty patologie MeSH
- lidé MeSH
- molekulární motory genetika MeSH
- mutace MeSH
- mutační analýza DNA MeSH
- polymerázová řetězová reakce MeSH
- rodina MeSH
- syndrom MeSH
- těžké řetězce myosinu genetika MeSH
- trombocytopenie MeSH
- trombocyty patologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
May-Hegglin anomaly (MHA), Sebastian (SBS), Fechtner (FTNS) and Epstein (EPS) syndromes are rare autosomal dominant disorders with giant platelets and thrombocytopenia. Other manifestations of these disorders are combinations of the presence of granulocyte inclusions and deafness, cataracts and renal failure. Currently, MHA, SBS, FTNS and EPS are considered to be distinct clinical manifestation of a single illness caused by mutations of the MYH9 gene encoding the heavy chain of non-muscle myosin IIA (NMMHC-IIA). As the MYH9 gene has a high number of exons, it takes much time and material to use this method for the detection of MYH9 mutations. Recently, a new method has been introduced for scanning DNA mutations without the need for direct sequencing: high-resolution melting analysis (HRMA). Mutation detection with HRMA relies on the intercalation of the specific dye (LC Green plus) in double-strand DNA and fluorescence monitoring of PCR product melting profiles. In our study, we optimized the conditions and used HRMA for rapid screening of mutations in all MYH9 exons in seven affected individuals from four unrelated families with suspected MYH9 disorders. Samples identified by HRMA as positive for the mutation were analysed by direct sequencing. HRMA saved us over 85% of redundant sequencing.
- MeSH
- lidé MeSH
- missense mutace MeSH
- molekulární motory genetika chemie MeSH
- mutační analýza DNA metody MeSH
- těžké řetězce myosinu genetika chemie MeSH
- tranzitní teplota MeSH
- trombocytopenie genetika krev MeSH
- trombocyty patologie MeSH
- velikost buňky MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
