TRPV2 is a ligand-operated temperature sensor with poorly defined pharmacology. Here, we combine calcium imaging and patch-clamp electrophysiology with cryo-electron microscopy (cryo-EM) to explore how TRPV2 activity is modulated by the phytocannabinoid Δ9-tetrahydrocannabiorcol (C16) and by probenecid. C16 and probenecid act in concert to stimulate TRPV2 responses including histamine release from rat and human mast cells. Each ligand causes distinct conformational changes in TRPV2 as revealed by cryo-EM. Although the binding for probenecid remains elusive, C16 associates within the vanilloid pocket. As such, the C16 binding location is distinct from that of cannabidiol, partially overlapping with the binding site of the TRPV2 inhibitor piperlongumine. Taken together, we discover a new cannabinoid binding site in TRPV2 that is under the influence of allosteric control by probenecid. This molecular insight into ligand modulation enhances our understanding of TRPV2 in normal and pathophysiology.
- MeSH
- Cryoelectron Microscopy MeSH
- Cannabidiol * pharmacology MeSH
- Cannabinoids * pharmacology MeSH
- TRPV Cation Channels metabolism MeSH
- Rats MeSH
- Humans MeSH
- Ligands MeSH
- Probenecid pharmacology MeSH
- Animals MeSH
- Check Tag
- Rats MeSH
- Humans MeSH
- Animals MeSH
- Publication type
- Journal Article MeSH
- Research Support, Non-U.S. Gov't MeSH
- Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
- MeSH
- Allopurinol therapeutic use MeSH
- Gout Suppressants * therapeutic use MeSH
- Benzbromarone therapeutic use MeSH
- Renal Insufficiency, Chronic complications MeSH
- Gout * drug therapy complications blood MeSH
- Febuxostat therapeutic use MeSH
- Hyperuricemia * drug therapy blood MeSH
- Colchicine therapeutic use MeSH
- Uric Acid blood MeSH
- Humans MeSH
- Patient Care Planning MeSH
- Probenecid therapeutic use MeSH
- Disease Progression MeSH
- Uricosuric Agents therapeutic use MeSH
- Check Tag
- Humans MeSH
- Publication type
- Review MeSH
Dna je charakterizována bolestivým zánětem kloubů, nejčastěji prvního metatarzofalangeálního kloubu, vznikajícím v důsledku precipitace krystalů urátu sodného v kloubním prostoru. Obvykle dnu diagnostikujeme na základě klinických kritérií Americké revmatologické společnosti (American College of Rheumatology). Diagnózu lze potvrdit identifikací krystalů urátu sodného v synoviální tekutině postiženého kloubu. Akutní dnu lze léčit nesteroidními antirevmatiky, kortikosteroidy nebo kolchicinem. Aby snížili pravděpodobnost opakování dnavých záchvatů, měli by pacienti omezit konzumaci potravin s vysokým obsahem purinů (např. vnitřností, plodů moře) a vyhýbat se alkoholickým nápojům (zejména pivu) i nápojům slazeným kukuřičným sirupem s vysokým obsahem fruktózy. Konzumace zeleniny a nízkotučných či netučných mléčných výrobků by měla být naopak podporována. Užívání kličkových a thiazidových diuretik může zvyšovat koncentrace kyseliny močové, zatímco užívání losartanu, blokátoru receptorů AT1 pro angiotensin II, zvyšuje exkreci kyseliny močové do moči. Snížení koncentrací kyseliny močové má klíčový význam pro prevenci dnavých záchvatů. Allopurinol a febuxostat jsou léčivy první linie užívanými v prevenci rekurentní dny, kolchicin a/nebo probenecid jsou vyhrazeny pro nemocné, kteří netolerují léčiva první linie nebo u nichž jsou tato léčiva neúčinná. Pacienti léčení farmaky snižujícími koncentrace kyseliny močové by měli zároveň dostávat i nesteroidní antirevmatika, kolchicin nebo nízké dávky kortikosteroidů s cílem omezit výskyt dnavých záchvatů. Léčba by měla pokračovat i poté, co koncentrace kyseliny močové poklesly pod cílovou hodnotu, a to nejméně tři měsíce u osob bez dnavých tofů a nejméně šest měsíců u osob s tofy.
Gout is characterized by painful joint inflammation, most commonly in the first metatarsophalangeal joint, resulting from precipitation of monosodium urate crystals in a joint space. Gout is typically diagnosed using clinical criteria from the American College of Rheumatology. Diagnosis may be confirmed by identification of monosodium urate crystals in synovial fluid of the affected joint. Acute gout may be treated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs, corticosteroids, or colchicine. To reduce the likelihood of recurrent flares, patients should limit their consumption of certain purine-rich foods (e.g., organ meats, shellfish) and avoid alcoholic drinks (especially beer) and beverages sweetened with high-fructose corn syrup. Consumption of vegetables and low-fat or nonfat dairy products should be encouraged. The use of loop and thiazide diuretics can increase uric acid levels, whereas the use of the angiotensin receptor blocker losartan increases urinary excretion of uric acid. Reduction of uric acid levels is key to avoiding gout flares. Allopurinol and febuxostat are first-line medications for the prevention of recurrent gout, and colchicine and/or probenecid are reserved for patients who cannot tolerate first-line agents or in whom first-line agents are ineffective. Patients receiving urate-lowering medications should be treated concurrently with nonsteroidal anti-inflammatory drugs, colchicine, or low-dose corticosteroids to prevent flares. Treatment should continue for at least three months after uric acid levels fall below the target goal in those without tophi, and for six months in those with a history of tophi.
- Keywords
- tofy, rekurentní projevy dny,
- MeSH
- Acute Disease * MeSH
- Allopurinol administration & dosage pharmacology adverse effects therapeutic use MeSH
- Anti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal administration & dosage pharmacology therapeutic use MeSH
- Chronic Disease * MeSH
- Diet * MeSH
- Diagnosis, Differential MeSH
- Gout * diagnosis etiology drug therapy classification physiopathology prevention & control MeSH
- Arthritis, Gouty * diagnosis etiology drug therapy classification MeSH
- Febuxostat MeSH
- Hyperuricemia * drug therapy prevention & control MeSH
- Indomethacin administration & dosage pharmacology adverse effects therapeutic use MeSH
- Injections, Intra-Articular MeSH
- Ketorolac administration & dosage pharmacology therapeutic use MeSH
- Colchicine administration & dosage pharmacology adverse effects therapeutic use MeSH
- Uric Acid * analysis blood urine MeSH
- Humans MeSH
- Probenecid administration & dosage pharmacology adverse effects therapeutic use MeSH
- Risk Factors MeSH
- Xanthine Oxidase antagonists & inhibitors administration & dosage pharmacology contraindications therapeutic use MeSH
- Seizures MeSH
- Check Tag
- Humans MeSH
Neurosyfilis je závažná forma syfilitické infekce, která se může vyskytnout ve všech stadiích onemocnění. Klinicky se nemusí projevovat vůbec, ale může rovněž způsobit závažná postižení mozku ve formě meningitidy, rozmanitých duševních projevů či pozdních neurologických projevů.
Neurosyphilis is a severe form of syphilitic infection, which can occur during any stage of the disease. It may not manifest itself at all, but it can also cause severe brain damage in the form of meningitis, multiple psychiatric symptoms or late neurological manifestations.
- MeSH
- Anti-Bacterial Agents therapeutic use MeSH
- Diagnosis, Differential MeSH
- Endarteritis diagnosis etiology therapy MeSH
- Drug Therapy methods utilization MeSH
- Humans MeSH
- Meningitis diagnosis etiology therapy MeSH
- Neurologic Manifestations * MeSH
- Neurosyphilis * MeSH
- Paralysis diagnosis etiology therapy MeSH
- Penicillin G administration & dosage adverse effects therapeutic use MeSH
- Probenecid administration & dosage adverse effects therapeutic use MeSH
- Serologic Tests methods utilization MeSH
- Tabes Dorsalis diagnosis complications therapy MeSH
- Check Tag
- Humans MeSH
V úvodu autor zdůrazňuje nutnost přesné diagnostiky dny. Lze použít kritéria ACR nebo nově publikovaná diagnostická kritéria EULAR. V obou těchto kritériích představuje absolutní diagnózu průkaz krystalů natrium urátu a je zdůrazněna nutnost provádění krystalografické analýzy u všech výpotků nejasné etiologie. Základními cíli při léčbě dny jsou ukončit co nejdříve dnavý záchvat, normalizovat hladinu kyseliny močové a odstranit depozita urátů v těle. Dále pak ovlivnit asociovaná onemocnění a předejít jejím komplikacím. Při léčbě akutního zánětu je velmi důležitá rychlost nasazení protizánětlivé léčby. Lékem volby u nekomplikované dny jsou nesteroidní antirevmatika (NSA). U pacientů s nejasnou diagnózou nebo kontraindikací NSA podáváme kolchicin. Nově je doporučováno i podání nižších dávek kolchicinu (3x 0,5 mg denně), protože klasické dávkování vede často k nežádoucím účinkům. Třetí alternativou léčby akutního zánětu je aplikace kortikosteroidů. Silně je doporučována především intraartikulární aplikace dlouho působícího kortikoidu u forem s mono- či oligoartritidou. Podmínkou je vyloučení septické artritidy. Systémové podání kortikosteroidů v dávce 20–50 mg iniciálně s detrakcí během dvou až tří týdnů je možnou alternativou a někdy se používá především u forem s polyartikulární dnou a nemožností podávat NSA a kolchicin. Jsou však častější nové ataky po detrakci kortikoidů a proto je to považováno za postup druhé volby. Během akutního zánětu neovlivňujeme hyperurikémii, ke snížení urikémie přistoupíme po odeznění akutního záchvatu. Další indikací korekce hyperurikémie je chronická tofózní dna a rentgenově progredující dna. Při snižování urikémie kombinujeme nefarmakologické a farmakologické postupy. Nefarmakologické postupy by měly být aplikovány u každého pacienta a měly by obsahovat redukci váhy, nízkopurinovou dietu a abstinenci. K medikamentóznímu ovlivnění urikémie se dají použít urikosurika nebo urikostatika. Urikosurika jsou indikována pouze u pacientů bez ledvinného onemocnění (litiázy). V současné době není žádné urikosurikum v České republice na trhu. Nejvíce používaným lékem na léčbu urikémie je inhibitor xantinoxidázy allopurinol. Podává se v dávkách 100–900 mg denně a je nutné vytitrovat individuální nutnou dávku pro každého pacienta. Při nesnášenlivosti nebo nedostatečné účinnosti allopurinolu je nyní dostupný jako lék druhé volby nepurinový inhibitor xantinoxidázy febuxostat, doporučovaná dávka je 80 mg denně. Při zahajování účinné hypourikemické léčby mohou vznikat nové záchvaty a proto se doporučuje profylaxe kolchicinem 3–6 měsíců. Protože dnavci mají často tzv. asociovaná onemocnění (hypertenze, dyslipidémie, diabetes, metabolický syndrom), je nutné toto sledovat a ev. ve spolupráci s příslušným odborníkem i léčit. Novými perspektivními léky refrakterní dny, které jsou v současné době ve finální fázi testování a schvalování, jsou pegylovaná urikáza (peglotikáza) a monoklonální protilátka proti IL-1 (canakinumab). Klíčová slova: dnavá artritida, terapie
In the introduction, the author stresses the need for accurate diagnosis of gout. You can use ACR criteria or newly published EULAR diagnostic criteria. In both criteria, there is an absolute diagnosis based on the proof of sodium urate crystals. The need for a crystallographic analysis of all effusions of unknown etiology is emphasized as well. Cessation of a gout attack as soon as possible, normalization of serum levels of uric acid and removal of urate deposits in the body are the principal objectives in the treatment of gout. Furthermore, the associated diseases need to be addressed and the complications of gout prevented. Early anti-inflammatory treatment is of high importance in the treatment of acute inflammation. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are the drug of choice in uncomplicated gout. Colchicine is used in patients with unclear diagnosis or contraindication to NSAIDs. Even lower dosages of colchicine (0.5 mg 3 times daily) are momentarily recommended, because conventional dosage often leads to adverse effects. A third alternative in the treatment of acute inflammation is the administration of corticosteroids. In cases with mono- or oligoarthritis, intra-articular administration of long-acting corticosteroids is highly recommended. Exclusion of septic arthritis is required. Systemic administration of corticosteroids at an initial dose of 20-50 mg with tapering within two to three weeks is a possible alternative, and is sometimes used especially in forms with polyarticular gout or in cases, where NSAIDs and colchicine cannot be used. However, new attacks occur more frequently after tapering of the dose. Thus, corticosteroids are considered a second-line treatment of gout. During acute inflammation we do not affect hyperuricemia. We initiate the reduction of uricaemia after resolution of acute attacks. Chronic tophaceous gout and radiographically progressive gout are another indication of the correction of hyperuricemia. Non-pharmacological and pharmacological treatment can be used in reducing uricaemia. Non-pharmacological methods should be applied for each patient and should include weight reduction, low-purine diet and alcohol abstinence. Uricosuric and uricostatic agents can be used for pharmacological reduction of uricaemia. Uricosuric agents are indicated only in patients without renal disease (lithiasis). Currently, there is no uricosuric agent available on the Czech market. The most used drug for the treatment of hyperuricaemia is the xanthine oxidase inhibitor allopurinol. It is administered at doses of 100-900 mg per day and an individual dose for each patient must be titered. In case of intolerance or lack of efficacy of allopurinol, a non-purine selective inhibitor of xanthine oxidase, febuxostat, is now available as a second-line treatment of hyperuricaemia. The recommended dose of febuxostat is 80 mg daily. Initiation of an effective hypouricaemic treatment can trigger new attacks, therefore a colchicine prophylaxis for 3-6 months is recommended. For patients with gout often have gout-associated diseases (hypertension, dyslipidemia, diabetes, metabolic syndrome), these should be monitored and treated in collaboration with a relevant specialist. Pegylated uricase (pegloticase) and monoclonal antibody against IL-1 (canakinumab) are promising new drugs for refractory gout that are currently in the final phase of testing and approval. Key words: gouty arthritis, therapy
- MeSH
- Acute Disease nursing therapy MeSH
- Allopurinol administration & dosage adverse effects MeSH
- Chronic Disease drug therapy MeSH
- Arthritis, Gouty diagnosis drug therapy classification MeSH
- Glucocorticoids administration & dosage MeSH
- Hyperuricemia diet therapy drug therapy MeSH
- Injections, Intra-Articular utilization MeSH
- Interleukin-1 antagonists & inhibitors MeSH
- Colchicine administration & dosage adverse effects MeSH
- Humans MeSH
- Probenecid therapeutic use MeSH
- Sulfinpyrazone therapeutic use MeSH
- Therapeutics MeSH
- Thiazoles administration & dosage contraindications MeSH
- Urate Oxidase pharmacology therapeutic use MeSH
- Xanthine Oxidase antagonists & inhibitors MeSH
- Check Tag
- Humans MeSH
- Publication type
- Practice Guideline MeSH
- MeSH
- Cephalosporins administration & dosage therapeutic use MeSH
- Gonorrhea drug therapy MeSH
- Humans MeSH
- Probenecid administration & dosage therapeutic use MeSH
- Check Tag
- Humans MeSH
- Male MeSH
- Publication type
- Comparative Study MeSH
