The neurotransmitter serotonin has been critically implicated in the pathogenesis of several mental disorders. The serotonin transporter (5-HTT) is a key regulator of serotonergic neurotransmission and its genetic variability is associated with increased risk of psychopathology. One well known polymorphic locus in the 5-HTT gene affecting its expression is a tandem repeat in the promoter region (5-HTTLPR). It has been reported that 5-HTT is functionally coupled with the neuronal nitric oxide synthase (NOS1 or nNOS), an enzyme catalyzing the production of nitric oxide (NO). We have previously demonstrated that a tandem repeat polymorphism in the promoter of NOS1 exon 1f (Ex1f-VNTR) is associated with sensorimotor gating, a marker of inhibitory processing and a well established endophenotype of several neuropsychiatric disorders. Here we investigated the combined genetic effects of NOS1 Ex1f-VNTR and 5-HTTLPR on sensorimotor gating, measured by prepulse inhibition (PPI) of the acoustic startle reflex, in 164 healthy adults. We found no evidence for the interaction between NOS1 Ex1f-VNTR and 5-HTTLPR on PPI. PPI was associated with NOS1 Ex1f-VNTR, but not 5-HTTLPR. Our data suggest that while NOS1 plays a role in sensorimotor gating, the nitrergic pathway of gating regulation does not involve the action of 5-HTT.

• MeSH
• dospělí MeSH
• exony MeSH
• fenotyp MeSH
• genotyp MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus * MeSH
• lidé MeSH
• membránové transportní proteiny pro serotonin genetika   MeSH
• minisatelitní repetice MeSH
• mladý dospělý MeSH
• prepulsní inhibice genetika   MeSH
• promotorové oblasti (genetika) MeSH
• senzorimotorický kortex fyziologie   MeSH
• synthasa oxidu dusnatého, typ I genetika   MeSH
• úleková reakce genetika   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Hearing depends on extracting frequency, intensity, and temporal properties from sound to generate an auditory map for acoustical signal processing. How physiology intersects with molecular specification to fine tune the developing properties of the auditory system that enable these aspects remains unclear. We made a novel conditional deletion model that eliminates the transcription factor NEUROD1 exclusively in the ear. These mice (both sexes) develop a truncated frequency range with no neuroanatomically recognizable mapping of spiral ganglion neurons onto distinct locations in the cochlea nor a cochleotopic map presenting topographically discrete projections to the cochlear nuclei. The disorganized primary cochleotopic map alters tuning properties of the inferior colliculus units, which display abnormal frequency, intensity, and temporal sound coding. At the behavioral level, animals show alterations in the acoustic startle response, consistent with altered neuroanatomical and physiological properties. We demonstrate that absence of the primary afferent topology during embryonic development leads to dysfunctional tonotopy of the auditory system. Such effects have never been investigated in other sensory systems because of the lack of comparable single gene mutation models.SIGNIFICANCE STATEMENT All sensory systems form a topographical map of neuronal projections from peripheral sensory organs to the brain. Neuronal projections in the auditory pathway are cochleotopically organized, providing a tonotopic map of sound frequencies. Primary sensory maps typically arise by molecular cues, requiring physiological refinements. Past work has demonstrated physiologic plasticity in many senses without ever molecularly undoing the specific mapping of an entire primary sensory projection. We genetically manipulated primary auditory neurons to generate a scrambled cochleotopic projection. Eliminating tonotopic representation to auditory nuclei demonstrates the inability of physiological processes to restore a tonotopic presentation of sound in the midbrain. Our data provide the first insights into the limits of physiology-mediated brainstem plasticity during the development of the auditory system.

• MeSH
• chování zvířat fyziologie   MeSH
• colliculus inferior anatomie a histologie   fyziologie   MeSH
• ganglion spirale cytologie   fyziologie   MeSH
• mapování mozku MeSH
• mezencefalon embryologie   fyziologie   MeSH
• myši knockoutované MeSH
• myši MeSH
• nucleus cochlearis anatomie a histologie   fyziologie   MeSH
• sluch fyziologie   MeSH
• sluchová percepce genetika   fyziologie   MeSH
• těhotenství MeSH
• transkripční faktory bHLH genetika   fyziologie   MeSH
• úleková reakce genetika   fyziologie   MeSH
• vestibulární aparát anatomie a histologie   fyziologie   MeSH
• vnímání výšky zvuku fyziologie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• mužské pohlaví MeSH
• myši MeSH
• těhotenství MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH

Research increasingly suggests that nitric oxide (NO) plays a role in the pathogenesis of schizophrenia. One important line of evidence comes from genetic studies, which have repeatedly detected an association between the neuronal isoform of nitric oxide synthase (nNOS or NOS1) and schizophrenia. However, the pathogenetic pathways linking nNOS, NO, and the disorder remain poorly understood. A deficit in sensorimotor gating is considered to importantly contribute to core schizophrenia symptoms such as psychotic disorganization and thought disturbance. We selected three candidate nNOS polymorphisms (Ex1f-VNTR, rs6490121 and rs41279104), associated with schizophrenia and cognition in previous studies, and tested their association with the efficiency of sensorimotor gating in healthy human adults. We found that risk variants of Ex1f-VNTR and rs6490121 (but not rs41279104) were associated with a weaker prepulse inhibition (PPI) of the acoustic startle reflex, a standard measure of sensorimotor gating. Furthermore, the effect of presence of risk variants in Ex1f-VNTR and rs6490121 was additive: PPI linearly decreased with increasing number of risk alleles, being highest in participants with no risk allele, while lowest in individuals who carry three risk alleles. Our findings indicate that NO is involved in the regulation of sensorimotor gating, and highlight one possible pathogenetic mechanism for NO playing a role in the development of schizophrenia psychosis.

• MeSH
• dospělí MeSH
• exony MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus * MeSH
• lidé MeSH
• minisatelitní repetice MeSH
• oxid dusnatý fyziologie   MeSH
• prepulsní inhibice genetika   MeSH
• schizofrenie genetika   MeSH
• senzorický gating genetika   MeSH
• synthasa oxidu dusnatého, typ I genetika   MeSH
• úleková reakce genetika   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

N-methyl-D-aspartátový receptor je ve vztahu ke schizofrenii v posledních dvou dekádách značně studován. Ukazuje se, že dysfunkce glutamatergního systému je komplexním jevem, a tak je namístě zavzít do studia NMDAR také další molekuly spojené s těmito receptory, jako jsou proteiny postsynaptické density (PSD). V naší práci jsme u potkanů pomocí antisense oligodeoxynukleotidů (aODN) ovlivňovali expresi NRl, NR2A a NR2B podjednotek NMDAR, a to každou zvlášť, nebo v kombinacích. U takto ovlivněných zvířat jsme hodnotili prepulzní inhibici akustické úlekové reakce (PPI) a v hipokampech pak expresi jednotlivých podjednotek NMDAR a také expresi PSD proteinů. Mezi skupinami jsme našli signifikantní rozdíl v expresi PSD-95 a NRl. Aplikace aODN (NR2A, NR2B) byla spojena s významným poklesem PSD-95. PPI a exprese NR2A, NR2B a PSD-93 se v souvislosti s aplikací aÓDN významně nelišily.

N-methyl-D-aspartate receptor is widely examined in schizophrenia-related studies for last two decades. It has been shown that the glutamater- gic system dysfunction is a complex phenomenon and so it might be important to focus the studies not only on NMDAR but also on associated molecules like proteins of postsynaptic density (PSD). In our work, using it separately or in combination, antisense oligodeox ynucleotide (aODN) for NR1, NR2A and NR2B subunit of NMDAR, we affected expression of these proteins in rat hippocampus. We assessed prepulse inhi bition of acoustic startle reaction (PPI) in rats and protein expression of NMDAR subunits and expression of PSD proteins. There were significant differences in expression of PSD-95 and NR1 between groups. Application of aODN (NR2A, NR2B) was associated with a significant decrease of PSD-95. PPI and expression of NR2A, NR2B and PSD-93 were not changed after aODN application.

• Klíčová slova
• prepulzní inhibice akustického úleku, antisence oligodeoxynukleotidy pro NMDA-NR1/NR2 podjednotky, PSD proteiny, NMDA receptor,
• MeSH
• financování organizované MeSH
• hipokampus fyziologie   patofyziologie   účinky léků   MeSH
• interakční proteinové domény a motivy genetika   účinky léků   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• laboratorní zvířata MeSH
• modely u zvířat MeSH
• oligodeoxyribonukleotidy genetika   MeSH
• potkani Wistar MeSH
• receptory N-methyl-D-aspartátu fyziologie   genetika   MeSH
• schizofrenie genetika   patofyziologie   MeSH
• statistika jako téma MeSH
• úleková reakce fyziologie   genetika   účinky léků   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• srovnávací studie MeSH

Klinické studie dokumentují zvýšené riziko vzniku schizofrenie u dospívajících jedinců ve vztahu k infekci matky během těhotenství nebo u novorozenců s infekčním onemocněním v anamnéze. V naší studii je sledování účinku infekce na vývoj mozku založeno na stimulaci potkaních samic 18. a 19. den (ED 18-19) březosti bakteriálním endotoxinem - lipopolysacharidem (LPS; 0,5 mg/kg, s.c.) ve srovnání s tolerancí k LPS (2 mg/kg) podaného intraperitoneálně Ikrát denně 5.-9. postnatální den (PD 5-9). Rozvoj zánětlivého poškození a jeho dlouhodobé následky jsme hodnotili z hlediska ovlivnění růstové křivky, vybraných parametrů chování („open field" test, test prepulzní inhibice akustické úlekové reakce - PPI/ASR) v období maturace (PD 50) a z hlediska histopatologických změn mozku. Subchronická postnatální aplikace LPS indukovala zpomalený růst mláďat a v rané dospělosti deficit PPI provázený histopatologickými změnami ve vybraných podoblastech hipokampů. Naopak mláďata matek, kterým byl podán LPS v posledních dnech březosti, neměla změněnou růstovou křivku, ale vykazovala PD 50 hyperlokomoci a zvýšenou ASR Tato zjištění svědčí pro rozdílnou vulnerabilitu vyvíjejícího se mozku k infekčnímu zánětu jako rizikovému faktoru pro vznik a rozvoj psychotického chování u dospělého jedince.

Clinic studies correlate a higher risk of schizophrenia with the appearance of maternal infection during pregnancy or newborns ex- posed to infectious. Our animal model of pre/perinatal infection was based on systemic administration of bacterial agent (endot oxin, lipopolysaccharide, LPS) to pregnant rats (embryonic day – /ED/ 18–19; dose 0,5mg/kg s.c.) in comparison to neonatal subchronic administration when male rat pups received LPS in dose 2 mg/kg/day i.p. during postnatal days 5–9 (PD 5–9). The rats were obser ved during an early postpubertal period (PD 50) in relation to persisting morphological damages and behaviour, exhibiting tight rel ationships to behavioural changes in schizophrenia (open field test, prepulse inhibition). Postnatal LPS stimulation induced growth retard ation until weaning, deficit in prepulse inhibition and changes in hippocampal morphology. The maternal infection affected offspring deve- lopmental milestones; in early adult males expressed hyperlocomotion and higher baseline of acoustic startle reaction. These fi ndings document different vulnerability of brain to infectious processes as a risk factor for manifestation psychotic-like behaviour.

• MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• financování organizované MeSH
• hipokampus fyziologie   účinky léků   MeSH
• imunohistochemie metody   normy   MeSH
• lipopolysacharidy chemická syntéza   nedostatek   MeSH
• mikroglie imunologie   účinky léků   MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• potkani Wistar imunologie   psychologie   MeSH
• schizofrenie etiologie   imunologie   MeSH
• úleková reakce genetika   účinky léků   MeSH
• zánět etiologie   komplikace   psychologie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• zvířata MeSH

Snížená exprese ubikviterní NRl podjednotky NMDA receptoru v některých oblastech mozku osob trpících schizofrenií je dávána do souvislosti s jednonukleotidovými polymorfizmy (SNP) v genu pro tuto podjednotku (GRINl). Také neurovývojový (animální) model psychóze podobného chovaní SOdenního potkana (kmen Wistar, 50. PND), založený na intrakraniální infuzi kyseliny chinolinové (QUIN; 250 nmol/0,25 pL NaCl do každé z postranních mozkových komor) neonatálním potkanům (12. PND), charakterizuje pokles exprese proteinu ubikviterní NRl podjednotky v obou hipokampech, který provází porucha ve zpracování sensorických informací (deficit v prepulzní inhibici úlekové reakce) pozorovaná také u osob trpících schizofrenií. Protože však změnu v proteinu NRl podjednotky provázely 1 zmeny v expresi většiny NR2 podjednotek, nebylo možné prokázat přímý vztah mezi sníženou expresí NRl a změnami v prepulzní inhibici akustického úleku. Proto jsme do obou hipokampů potkana 50. PND infundovali antisense oligodeoxynukleotid (aODN) specifický pro NRl podjednotku. Za 24 hod. po infuzi jsme prokázali snížení exprese proteinu hipokampální NRl, ale prepulzní inhibice akustického úleku zůstala nezměněna. V práci se navrhuje další postup při vymezování úlohy NMDA-Rl v patofyziologii schizofrenie.

Decreased expression of ubiquitous NMDA-NR1 subunit in some schizophrenic brain regions has been related to several single nuc- leotide polymorphisms (SNP) in the subunit gene ( GRIN1 ). Also neurodevelopmental (animal) model of schizophrenia-like behaviour of 50-day-old Wistar rat males, which were neonatally treated with quinolinic acid (QUIN; 250 nmol/0.25 μL NaCl into each later al cerebral ventricle on postnatal day 12), exhibited a decrease in the hippocampal subunit NR1 protein together with a deficit in the sen- sorimotor gating (deficit in the prepulse inhibition of startle reaction) accompanying schizophrenia. Because changes in the su bunit NR1 protein went with changed expression in most of NR2 subunits, it was impossible to reveal a direct relation between the dec reased expression of NR1 protein and changed prepulse inhibition of the acoustic startle. Therefore, we infused bilaterally a single d ose of antisense oligodeoxynucleotide (aODN) specific for NR1 subunit into ventral hippocampi of 50-day-old rat males. Twenty four hou rs later we found decreased hippocampal levels of NR1 protein, but prepulse inhibition of the acoustic startle remained unchanged. We discuss further study course delimitating the role of NMDA-R1 subunit in pathophysiology of schizophrenia.

• MeSH
• antisense oligodeoxyribonukleotidy genetika   MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• financování organizované MeSH
• hipokampus fyziologie   účinky léků   MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• potkani Wistar fyziologie   genetika   MeSH
• receptory N-methyl-D-aspartátu genetika   účinky léků   MeSH
• reflex akustický fyziologie   genetika   MeSH
• schizofrenie etiologie   genetika   MeSH
• úleková reakce genetika   účinky léků   MeSH
• western blotting metody   využití   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• zvířata MeSH

Serotoninové-1A receptory se vyskytují jako autoreceptory v rafeálních jádrech, tak postsynapticky v limbické a kôrové oblasti. Dosavadní nálezy ukazují bifázický účinek agonistů těchto receptoru na paměť a učení. Zatímco nízké dávky agonistů zlepšují kognitivní funkce, vysoké dávky mají opačný účinek. Aktivace autoreceptorů zlepšuje kognitivní deficit po podání skopolaminu nebo antagonistů NMDA receptoru. Stejný účinek jako nízké dávky agonistů 5-HTlA receptoru má i podání antagonistů těchto receptoru. Na základě dosavadních poznatku se předpokládá pozitivní účinek aktivace 5-HTlA autoreceptorů na kognitivních funkce u pacientů s Alzheirvnerovou demencí a schizofrénií.

Serotonin-1A receptor is localized postsynaptic in limbic and core area and on raphe nucleus, where acts as autoreceptors. Actu al finding shows biphasic effect of 5-HT1A receptor agonist on learning and memory. While the low doses of agonist improve cogniti ve functions, the high doses have an opposite effect. The activation of autoreceptors improve cognitive deficit after administrati on of scopolamine or antagonist of NMDA receptor. The similar effect as the low dose of agonist has an antagonist of the receptor. Ba sed on recent findings has been suggested positive effect of the activation of 5-HT1A autoreceptors on cognitive function in patien ts with Alzheimer disease and schizophrenia.

• MeSH
• buspiron aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• financování organizované MeSH
• kognitivní poruchy farmakoterapie   MeSH
• krysa rodu rattus fyziologie   MeSH
• paměť fyziologie   účinky léků   MeSH
• receptor serotoninový 5-HT1A fyziologie   účinky léků   MeSH
• schizofrenie farmakoterapie   MeSH
• učení fyziologie   účinky léků   MeSH
• úleková reakce genetika   účinky léků   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus fyziologie   MeSH
• zvířata MeSH

• MeSH
• afektivní psychózy diagnóza   etiologie   terapie   MeSH
• behaviorální terapie metody   trendy   MeSH
• behaviorální vědy metody   trendy   MeSH
• chronická nemoc * prevence a kontrola   terapie   MeSH
• experimentální terapie metody   trendy   využití   MeSH
• kongresy jako téma MeSH
• lidé MeSH
• neurotické poruchy * diagnóza   etiologie   terapie   MeSH
• poruchy osobnosti diagnóza   etiologie   terapie   MeSH
• psychopatologie metody   trendy   MeSH
• psychoterapie klasifikace   metody   trendy   MeSH
• sociální normy * dějiny   MeSH
• úleková reakce fyziologie   genetika   MeSH
• životní styl MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH