Esophageal and gastric cancers represent tumors with poor prognosis. Unfortunately, radiotherapy, chemotherapy, and targeted therapy have made only limited progress in recent years in improving the generally disappointing outcome. Immunotherapy with checkpoint inhibitors is a novel treatment approach that quickly entered clinical practice in malignant melanoma and renal cell cancer, but the role in esophageal and gastric cancer is still poorly defined. The principal prognostic/predictive biomarkers for immunotherapy efficacy currently considered are PD-L1 expression along with defects in mismatch repair genes resulting in microsatellite instability (MSI-H) phenotype. The new molecular classification of gastric cancer also takes these factors into consideration. Available reports regarding PD-1, PD-L1, PD-L2 expression and MSI status in gastric and esophageal cancer are reviewed to summarize the clinical prognostic and predictive role together with potential clinical implications. The most important recently published clinical trials evaluating checkpoint inhibitor efficacy in these tumors are also summarized.
- MeSH
- antigeny CD273 metabolismus MeSH
- antigeny CD274 metabolismus MeSH
- antigeny CD279 metabolismus MeSH
- epitelo-mezenchymální tranzice MeSH
- exprese genu MeSH
- fenotyp MeSH
- imunita * MeSH
- imunoterapie * metody MeSH
- kombinovaná terapie MeSH
- lidé MeSH
- mikrosatelitní nestabilita MeSH
- mikrosatelitní repetice MeSH
- nádory jícnu diagnóza genetika imunologie terapie MeSH
- nádory žaludku diagnóza genetika imunologie terapie MeSH
- únik nádoru z imunitní kontroly imunologie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- přehledy MeSH
V onkologii v současné době vrcholí snahy o využití imunologických prostředků k boji proti zhoubným nádorům. Po úspěšném vývoji vakcín k prevenci karcinomu jater a děložního čípku, které jsou virového původu, je mimořádně velké úsilí věnováno vývoji prostředků imunoterapie širokého spektra dalších nádorů. Využívány jsou metody jak adoptivní, tak adaptivní terapie. Autor se zabývá vybranými prostředky aktivní imunizace. Po popisu nástrojů imunologického dozoru, jenž brání vzniku nádorů, a mechanismů, které přispívají k jeho selhání, následují stručné charakteristiky terapeutických vakcín na bázi peptidů, dendritických buněk, nahé DNA a rekombinantních a celobuněčných vakcín. Vakcínám na bázi geneticky modifikovaných nádorových buněk, které autor pokládá v současnosti za nejnadějnější, je věnováno nejvíce pozornosti. Jsou popsány jejich výhody před jinými typy vakcín a jsou vypočteny přednosti alogenních buněčných vakcín pro imunoterapii nádorů. Zvláštní pozornost je věnována strategii imunizace. Je nepravděpodobné, že by samotné vakcíny dokázaly nemoc vyléčit. Pro úspěch léčby bude nejspíš nutné kombinovat specifickou imunizaci s jinými terapeutickými postupy, imunologickými, ale i neimunologickými. Optimální pro zahájení vakcinace je doba, kdy je nádor v samotných počátcích (např. pokročilé prekancerózy) anebo po podstatné redukci nádorové masy jinými léčebnými prostředky. Za těchto situací lze očekávat minimální imunosupresivní aktivitu nádorových buněk a buněk nádorového mikroprostředí.
The endeavours to make use of immunological approaches in the fight against cancer culminate in the present time. After the successful development of vaccines for the prevention of the virus-induced liver and cervical cancers, enormous efforts are devoted to the development of immunotherapy of a wide spectrum of cancers. Both adoptive and adaptive immunotherapeutic approaches are gradually introduced and intensively tested. The present review discusses selected means of active immunization. Following a brief description of immunological surveillance preventing cancer development, and the mechanisms involved in its failure, short characteristics of vaccines based on peptides, dendritic cells , naked DNA and recombinant vectors are presented. However, most attention is paid to the use of vaccines from whole tumor cells, gene modified to express immunostimulatory factors. Their advantages over the other vaccine types are described Allogenic cell lines are proposed to be used for the therapy . The strategy of anti-cancer immuniztion is discussed It is difficult to expect that the administration of the vaccines alone can result in durable long-lasting responses or even in the cure of the cancer. Most likely, for successful treatment a combintion of the specific immunization with other procedures, both immunological and non-immunological, is needed. Optimum time for the start of immunotherapeutic treatment is the early stage of the disease (e.g. advanced precancerosis) and the period briefly after achieving maximum reduction of the tumor mass by other means. It is to be expected that under these conditions the immunosuppressive activities of the cancer cells and its microenvironment will be markedly decreased .
- Klíčová slova
- imunologický dozor, celobuněčné vakcíny, virové vektory, bakteriální vektory,
- MeSH
- aktivace lymfocytů MeSH
- antigeny nádorové MeSH
- antigeny virové nádorové MeSH
- biomedicínský výzkum MeSH
- chronická myeloidní leukemie farmakoterapie imunologie MeSH
- dendritické buňky imunologie MeSH
- DNA vakcíny farmakologie terapeutické užití MeSH
- DNA virů MeSH
- genetické vektory imunologie terapeutické užití MeSH
- imunoterapie MeSH
- lidé MeSH
- nádorová transformace buněk imunologie MeSH
- nádory farmakoterapie imunologie MeSH
- protinádorové vakcíny * farmakologie imunologie terapeutické užití MeSH
- subjednotkové vakcíny farmakologie terapeutické užití MeSH
- únik nádoru z imunitní kontroly imunologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
- MeSH
- antigeny nádorové MeSH
- hematologické nádory * farmakoterapie imunologie MeSH
- imunitní systém - jevy MeSH
- imunoterapie * metody MeSH
- lidé MeSH
- lymfoproliferativní nemoci * farmakoterapie imunologie MeSH
- nádory imunologie MeSH
- regulační T-lymfocyty imunologie MeSH
- T-lymfocyty imunologie MeSH
- únik nádoru z imunitní kontroly imunologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
Imunitní systém musí být na jedné straně schopen efektivně zasáhnout proti cizím a nebezpečným patogenům, na straně druhé musí být schopen rozpoznat a tolerovat naše vlastní tkáně a orgány. Aktivita imunitního systému je ovlivňována celou řadou pozitivních (stimulačních) a negativních (inhibičních) signálů. některé z těchto inhibičních receptorů zabraňují poškození našich tkání v místě zánětu tím, že tlumí příliš silnou či dlouhou imunitní reakci. Plní tak fyziologickou ochrannou funkci před silnou zánětlivou reakcí a možnou autoimunitní patologií. některé z těchto mechanizmů jsou ovšem využívány nádory k tomu, aby unikly pozornosti imunitního systému. Další únikové strategie spočívají v produkci cytokinů a faktorů vytvářejících v nádorovém mikroprostředí silnou imunosupresi, která zabraňuje efektivní imunitní odpovědi. Tato práce si klade za cíl popsat nejčastější strategie, které jsou nádory využívány k potlačení imunitní reakce.
Immune system must be able to protect us from foreign dangerous pathogens, but on the other side, it must be able to recognize our own tissues and organs. Activity of the immune system is affected by many positive (stimulatory) and negative (inhibitory) signals. Some of these negative receptors protect us from damage of our tissues at a place of inflammation as it blocks too intensive or long‑lasting immune reaction. Thereby, they have a physiological protective function against strong inflammatory reaction and possible subsequent autoimmune pathology. However, some of these mechanisms are also utilized by tumors to avoid immune recognition and attention of the immune cells. Other tumor escape mechanisms involve increased production of cytokines and factors which are responsible for immunosuppressive tumor microenvironment where effective immune response is actively blocked. This review summarizes the most frequently used strategies, which are utilized by tumors to avoid immune recognition and/or killing by the immune cells. Key words: immune evasion – tumor escape – immunotherapy – CTLA-4 – PD-1 – immune checkpoint * I declare that, in connection with this contribution of which I am the co-author, I have a conflict of interest with following company: Bristol-Myers Squibb al. s r. o. Author is former employee of Institute of Microbiology of the AS CR, v. v. i., Prague. ** The author declares she has no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers. Submitted: 4. 8. 2015 Accepted: 1. 10. 2015
- Klíčová slova
- imunitní úniky, kontrolní body imunitní reakce, PD‑1, CTLA‑4, únikové mechanizmy nádorů, LAG-3, TIM-3,
- MeSH
- adaptivní imunita MeSH
- antigen CTLA-4 imunologie MeSH
- antigeny CD279 imunologie MeSH
- antigeny nádorové imunologie MeSH
- CD antigeny imunologie MeSH
- imunitní dozor * imunologie MeSH
- imunitní systém - jevy fyziologie imunologie MeSH
- imunokompromitovaný pacient MeSH
- imunoterapie MeSH
- lidé MeSH
- membránové proteiny imunologie MeSH
- modely imunologické MeSH
- nádory * imunologie MeSH
- přirozená imunita MeSH
- regulační T-lymfocyty imunologie MeSH
- únik nádoru z imunitní kontroly * fyziologie imunologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
V posledních několika letech se významně změnil pohled na biologickou podstatu nádorů v oblasti hlavy a krku. Klasickými prokázanými rizikovými faktory nádorů v oblasti hlavy a krku jsou kouření a konzumace alkoholu, resp. jejich kombinace. Pacienti s nádory vzniklými na podkladě této etiologie se pohybují ve vyšších věkových skupinách, nejčastěji v pátém a šestém decéniu. Dále byla v posledních přibližně 15 letech prokázána souvislost s infekcí lidským papillomavirem (HPV), který je dnes považován za jeden z nejvýznamnějších rizikových faktorů, zejména pro karcinom orofaryngu. HPV pozitivní nádory orofaryngu jsou spojeny s významně lepší prognózou onemocnění. Výzkumná i klinická data ukazují, že HPV pozitivní a negativní nádory lze v mnoha ohledech považovat za dvě rozdílné entity a dosud není zcela objasněno, jaké faktory jsou klíčové pro lepší prognózu HPV pozitivní nádorů. Jedním z důležitých faktorů, který se podílí na rozdílné prognóze, může být charakter imunitní reakce. Tento článek shrnuje současné poznatky o různých aspektech protinádorové imunitní reakce u HPV pozitivních a negativních nádorů. Současné studie udávají, že téměř u všech HPV pozitivních pacientů byly detekovány významné počty HPV specifických T lymfocytů, v nádorové tkáni. I navzdory tomu však dochází k rozvoji nádoru, což může být způsobeno abnormalitami v antigenní prezentaci, dysfunkcemi T lymfocytů či přítomností různých populací imunosupresivních buněk. Imunologický profil HPV pozitivních, resp. HPV negativních nádorů v oblasti hlavy a krku přesto jednoznačně koreluje s terapeutickými výsledky a HPV specifická imunitní odpověď má pravděpodobně zásadní význam při lepší odpovědi HPV pozitivních pacientů na konvenční léčbu. Diskutujeme také vyvíjené postupy HPV specifické protinádorové imunoterapie, které jsou nyní ve fázi klinických zkoušek.
The insight into the biological nature of head and neck squamous cell carcinoma has evolved significantly in the last few years. Tobacco use and alcohol consumption are proven risk factors of head and neck squamous cell carcinoma. Cancer patients possessing such a tumor are generally elderly, mostly in fifth or sixth decade of life. In addition, significant association of head and neck squamous cell carcinoma with infection by human papillomavirus (HPV) was proven. HPV is now considered to be one of the most important risk factors, particularly for oropharyngeal carcinoma. HPV‑positive tumors of oropharynx are associated with significantly better prognosis. Experimental and clinical data indicate that HPV‑positive and HPV‑negative tumors can be considered as two different entities and it has not been clarified which factors are crucial for better prognosis of HPV‑positive tumors. The character of immune reaction, which contributes to distinct prognosis, may be one of the important factors. This review summarizes current knowledge concerning various aspects of anti‑tumor immune responses in HPV‑positive and HPV‑negative tumors. Recent studies have shown that a broad repertoire of tumor‑infiltrating HPV‑specific T-cells is detectable in almost all patients with HPV‑positive tumors. Despite this, there is a development of tumor, which may be facilitated by abnormalities in antigen processing, T-cell dysfunction or prevalence of immunosuppressive cells. Nonetheless, the immunologic profile of HPV‑positive vs. HPV‑negative head and neck squamous cell carcinoma is associated with better outcome, and HPV‑specific immune response is suggested to play an essential role in the better response to conventional therapy of HPV‑positive patients. We also discuss HPV‑specific antitumor immunotherapy approaches, which are now tested in clinical trials. Key words: head and neck cancer – human papillomavirus – immune system – T-lymphocytes – immunotherapy This study was supported by grant Internal Grant Agency of the Czech Ministry of Health No. NT 11542, FH Motol – grant No. 00064203 and by grants SVV 266513, UNCE 204013 and PRVOUK 27-1. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers. Submitted: 31. 7. 2015 Accepted: 22. 8. 2015
- MeSH
- adaptivní imunita MeSH
- Alphapapillomavirus imunologie MeSH
- CD4-pozitivní T-lymfocyty imunologie MeSH
- CD8-pozitivní T-lymfocyty imunologie MeSH
- imunitní systém - jevy * MeSH
- imunoterapie metody MeSH
- infekce papilomavirem * imunologie komplikace MeSH
- lidé MeSH
- lidský papilomavirus 16 imunologie MeSH
- nádorové biomarkery imunologie MeSH
- nádory hlavy a krku * genetika imunologie terapie MeSH
- nádory orofaryngu genetika imunologie terapie MeSH
- prognóza MeSH
- regulační T-lymfocyty imunologie MeSH
- spinocelulární karcinom genetika imunologie terapie MeSH
- T-lymfocyty imunologie MeSH
- tumor infiltrující lymfocyty imunologie MeSH
- únik nádoru z imunitní kontroly imunologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
- MeSH
- antigen CTLA-4 imunologie metabolismus MeSH
- antigeny nádorové * imunologie metabolismus MeSH
- cílená molekulární terapie metody MeSH
- imunoterapie * metody MeSH
- lidé MeSH
- nádory * imunologie metabolismus terapie MeSH
- únik nádoru z imunitní kontroly imunologie účinky léků MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
BALB/c mice bearing syngeneic BCL1 leukemia, a mouse model of human chronic lymphocytic leukemia, were treated with polymer-bound doxorubicin conjugate targeted with BCL1-specific monoclonal antibody. Such treatment can cure up to 100% of mice and the cured mice show long-lasting resistance to BCL1 leukemia. We show that both CD4+ and CD8+ T cells are required for establishment of the resistance, but only CD8+ T cells are necessary for its maintenance. BCL1 cells express MHC class I and II and also costimulatory molecules CD80 and CD86, which can aid eliciting of antitumor response. On the other hand, BCL1 cells also use several immunoescape mechanisms, such as expression of PD-L1, PD-L2, and interleukin-10. BCL1 cells thus can be recognized by BCL1-specific T cells, but instead of effective priming, such T cells are anergized or deleted by apoptosis. Moreover, BCL1 leukemia progression is accompanied by robust expansion of CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T (Treg) cells. Although it has been shown that depletion of Treg cells in tumor-bearing mice can retard tumor growth, direct evidence that expansion of Treg cells can promote tumor growth was lacking. In this study, we provide first direct evidence that expanded Treg cells can indeed promote tumor progression by using mice with selectively expanded Treg cells before inoculation of BCL1 leukemia. Finally, we have also shown that elimination of some immunoescape mechanism (e.g., deletion of Treg) can significantly improve the therapeutic outcome of chemotherapy.
- MeSH
- CD8-pozitivní T-lymfocyty imunologie MeSH
- doxorubicin analogy a deriváty farmakologie MeSH
- imunokonjugáty farmakologie imunologie MeSH
- kyseliny polymethakrylové farmakologie MeSH
- leukemie B-buněčná farmakoterapie imunologie MeSH
- monoklonální protilátky imunologie MeSH
- myši inbrední BALB C MeSH
- myši MeSH
- protinádorová antibiotika farmakologie MeSH
- regulační T-lymfocyty imunologie MeSH
- únik nádoru z imunitní kontroly imunologie účinky léků MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- myši MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
