Úvod: Současné úsilí intenzivistů zaměřené na individuální antibiotickou léčbu septických pacientů nás inspirovalo k plánu provedení otevřené prospektivní studie věnované vztahu mezi retencí tělesných tekutin (>10 litrů/24 hod.) a účinností hydrofilních time-dependent antibiotik podávaných pacientům v kritickém stavu, a to v průběhu rozvoje i reparace patologického stavu. Polytraumata a břišní katastrofy jsou nejčastější příčinou syndromu systémové zánětové odpovědi (SIRS). Následná retence tělesných tekutin je považována za jednu z patofyziologických kovariát modifikujících farmakokinetiku (PK) i farmakodynamiku (PD) hydrofilních, time-dependent antibiotik (betalaktamy a karbapenemy). Není to pouze retence tělesných tekutin, ale také změny renální klírens, které jsou považovány za odpovědné při selhání nastavení cílového vztahu PK/PD, nezbytného pro účinnou antimikrobiální aktivitu. Popsat důležitost zmíněných patologických kovariát pro individuální kinetické parametry modelového antibiotika (piperacilin) je primárním cílem této observační studie. Materiál a metody: Do observační studie byli zařazeni 3 pacienti s polytraumaty a známkami SIRS. Pacienti byli hospitalizováni na JIP Chirurgické kliniky Fakultní nemocnice v Hradci Králové a docházelo u nich k významné retenci tělesných tekutin (>10 litrů). V rámci standardního protokolu byli zajištěni kombinací piperacilinu 4 g/tazobactamu 0,5 g v jednohodinové i. v. infuzi každých 8 hodin. Série krevních vzorků byly odebírány 1, 2,5 a 5 hod. po skončení infuze. Sběr moči probíhal během 8 hod. dávkovacího intervalu a po dobu 24 hod. Piperacilin byl stanovován metodou HPLC validovanou v předcházejících cyklech. Individuální kinetické parametry byly odhadnuty nonkompartmentovou kinetickou analýzou. Retence tekutin byla vypočtena jako rozdíl mezi jejich příjmem a výdejem. Renální funkce byla hodnocena pomocí klírens endogenního kreatininu. Stupně dosažení cílového PK/PD byly hodnoceny metodou dle Carliera (2013). Výsledky: U tří pacientů s polytraumaty v kritickém stavu a se známkami SIRS byly zaznamenány interindividuální a intraindividuální rozdíly v expanzi extravaskulárního objemu, charakterizovaného kumulovanou retencí tělesných tekutin 20–30 litrů a také změnami renální funkce. U 2/3 pacientů tyto patofyziologické změny spolu s klinickou léčbou vedly ke zvýšení jak klírens piperacilinu, tak distribučního objemu (>20 litrů) s maximem dosaženým ve 2.–8. dni antibiotické léčby. U těchto subjektů léčených standardní dávkou piperacilinu byla dosažena pouze minimální úroveň PK / PD (50 % ft >MIC). Opakem byl pacient s renální dysfunkcí, u kterého bylo dosaženo jak minimálního, tak maximálního cílového PK/PD. Závěr: Patofyziologické změny navozené vlivem polytraumat a následného SIRS u tří pacientů v kritickém stavu významně ovlivnily klíčové kinetické parametry piperacilinu: klírens a distribuční objem. Důsledkem byla variabilita v dosažení cílového vztahu mezi farmakodynamikou a farmakokinetikou piperacilinu, nezbytného pro time-dependent antibakteriální účinek tohoto antibiotika. Bez individuální titrace dávky léčiva mohou být pacienti se zvýšenou hodnotou klírens piperacilinu ohroženi selháním antibiotické léčby, eventuálně vývojem bakteriální rezistence. Následná klinická studie bude mít za úkol popsat zásady individualizované kineticky řízené (personalizované) antibiotické léčby. Klíčová slova: time-dependentní antibiotický účinek − personalizovaná antibiotická terapie − sekvestrace tekutin – SIRS − dosažení cílového PK/PD

Introduction: The current efforts of intensivists focused on individual antibiotic treatment in patients suffering from sepsis has inspired us to conduct an open prospective clinical study to assess the relationship between body fluid retention (>10 L/24 hours) and the efficiency of hydrophilic time-dependent antibiotics used in critically ill patients. Polytrauma and abdominal catastrophes are the most frequent causes of systemic inflammatory response syndrome (SIRS). Consequent body liquid retention is taken for a pathophysiological covariate modifying the pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of hydrophilic time-dependent antibiotics (betalactams and carbapenems). Not only body fluid retention but also changes in renal clearance are thought to be responsible for failure in PK/PD target attainment necessary for effective antimicrobial activity. To describe the importance of the pathophysiological covariates for the individual kinetic variables of a representative antibiotic (piperacillin) is the primary goal of this kinetic observational study. Material and methods: Three patients with polytrauma and SIRS admitted at the ICU of the Surgical Department, Teaching Hospital Hradec Králové, whose condition was characterized by cumulative body fluid retention (>10 L), were eligible for enrolment. As per standard hospital protocol, the patients were administered with 4 g of piperacillin in combination with tazobactam 0.5 g intravenously by 1-hour (h) infusion every 8 h. A series of blood samples were taken 1, 2.5, and 5 h after the termination of the infusion. Urine was collected over each dosing interval and for 24 h. Piperacillin was detected using a previously validated HPLC method. Individual pharmacokinetic variables were estimated using non-compartmental pharmacokinetic analysis. Cumulative body fluid retention was calculated as the difference between fluid intake and output. Creatinine clearance (Cl) was used for renal function evaluation. PK/PD target attainment was analysed according to Carlier (2013). Results: In three patients with polytrauma and SIRS, great interindividual and intraindividual differences in extravascular volume expansion, i.e. cumulative body fluid retention 20−30 L and changes in renal function, were recorded. In 2/3 patients these pathophysiological changes as well as the clinical interventions administered resulted in augmented piperacillin clearance and an increase in distribution volume (Vd) (>20 L) with a maximum at Day 2−8 after initiation of therapy. In such patients treated with a standard dose of piperacillin, only minimum PK/PD target attainment (50% Ft >MIC) was obtained. In contrast, a patient suffering from renal dysfunction attained both minimum (50% ft >MIC) and maximum PK/PD target (100% ft >MIC). Conclusions: In three critically ill patients with polytrauma and SIRS, pathophysiological changes (covariates) had a profound effect on the key determinants of the pharmacokinetics (Cl and Vd), resulting in significant intraindividual variability in pharmacodynamic /pharmacokinetic target attainment necessary for therapeutic time-dependent antibacterial activity of piperacillin. Consequently, patients with augmented clearance of piperacillin may be at risk for treatment failure, and/or bacterial resistance without dose up-titration. A subsequent clinical study will be conducted to describe personalised kinetically guided antibiotic therapy. Key words: time-dependent antimicrobial action − personalised antibiotic management − body fluid retention – SIRS − target PK/PD attainment

• Klíčová slova
• time-dependentní antibiotický účinek, dosažení cílového PK/PD, sekvestrace tekutin, tazobactam,
• MeSH
• antibakteriální látky * aplikace a dávkování   farmakokinetika   farmakologie   krev   moč   MeSH
• časové faktory MeSH
• chromatografie kapalinová MeSH
• dospělí MeSH
• inhibitory enzymů aplikace a dávkování   MeSH
• jednotky intenzivní péče MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• kreatinin moč   MeSH
• kritický stav MeSH
• kyselina penicilanová analogy a deriváty   aplikace a dávkování   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• metabolická clearance účinky léků   MeSH
• monitorování léčiv MeSH
• péče o pacienty v kritickém stavu metody   MeSH
• pilotní projekty MeSH
• piperacilin * aplikace a dávkování   farmakokinetika   farmakologie   krev   moč   MeSH
• polytrauma farmakoterapie   MeSH
• prospektivní studie MeSH
• renální insuficience komplikace   moč   MeSH
• syndrom systémové zánětlivé reakce * farmakoterapie   MeSH
• tělesné tekutiny účinky léků   MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva * MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• pozorovací studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

A rat model of early sepsis induced by lipopolysaccharide (LPS) combined with interleukin-2 (IL-2) was developed. The primary aim was to assess the pharmacokinetics of gentamicin and sepsis-induced pathophysiological changes. Moreover, the effects on the glomerular filtration rate and tubular function were studied in septic and control rats. First, an intravenous (i.v.) bolus of LPSIL-2 (1 mg/kg-Pseudomonas aeruginosa, 15 µg/kg IL-2) or saline (controls, C) was administred. The Wistar rats were treated 30 min after LPSIL-2 with gentamicin as a 3 mg/kg i.v. bolus followed 10 min later by an i.v. 170-min infusion (GE, 0.09 mg/kg·min(-1)). The monitoring of vital functions, biochemistry and GE concentrations was performed. Creatinine clearance was 2-3 times lower and fractional urea excretion was 3-4 times less in septic rats as compared to controls(p<0.05), although urine flow was comparable. Capillary leakage caused a 55% elevation in the volume of distribution (V(c)) in the LPSIL+GE group vs. C+GE (p<0.05). The renal CL(ge) was less (2.2±0.59 vs. 3.8±0.53 mL/min·kg(-1), p<0.05), while the total CL(ge) was comparable (5.9±1.5 vs. 6.7±1.1 mL/min·kg(-1); p=0.30). In the LPSIL+GE group relative to C+GE, the half-life (t(1/2)) was 79% higher (p<0.05) and GE concentrations detected at the end of the study in the plasma and kidney were elevated 2.5-fold (p=0.09) and 2.2-fold (p<0.05), respectively. The model reproduced several consequences of early sepsis like in patients such as capillary leak, a decreased glomerular filtration rate (GFR) and the changes in pharmacokinetics of GE (increased values of V(c) and t(1/2) and a drop in renal CL(ge) proportional to that of CL(cr)). Nonrenal routes which, for the most part, compensate the reduced renal CL(ge) in septic rats deserve further study.

• MeSH
• antibakteriální látky krev   farmakokinetika   moč   MeSH
• gentamiciny krev   farmakokinetika   moč   MeSH
• hodnoty glomerulární filtrace účinky léků   MeSH
• interleukin-2 aplikace a dávkování   MeSH
• kapilární permeabilita účinky léků   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• ledviny účinky léků   metabolismus   patofyziologie   MeSH
• lipopolysacharidy aplikace a dávkování   MeSH
• modely nemocí na zvířatech * MeSH
• potkani Wistar MeSH
• sepse metabolismus   patofyziologie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

A method for determination of low concentrations of chloramphenicol in urine, feed water, milk and honey was developed. A comparison was carried out between a routinely used analytical method based on solid phase extraction (SPE-C18) for cleaning the extract and the new procedure for the sample preparation using columns based on the molecular imprinted polymers (MIP) principle. The extracts obtained from the MIP clean-up procedure were clean enough for chromatografic analyses. Confirmatory analyses were conducted using GC/MS-NCI after derivatisation (silylation). The described method was fully validated according to CD 2002/657/EC. This method is considerably robust and allows very dirty samples to be processed. The described MIP procedure is very simple and low-time-consuming, and provides high throughput of the samples examined. This could be used for routine screening and confirmatory analyses as well.

• MeSH
• antibakteriální látky moč   MeSH
• chloramfenikol moč   MeSH
• chromatografie metody   přístrojové vybavení   MeSH
• krmivo pro zvířata analýza   MeSH
• med analýza   MeSH
• mléko chemie   MeSH
• molekulový imprinting MeSH
• polymery chemie   MeSH
• prasata MeSH
• skot MeSH
• voda analýza   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• skot MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• hodnotící studie MeSH

• MeSH
• antibakteriální látky krev   moč   MeSH
• infekce močového ústrojí farmakoterapie   MeSH

• MeSH
• antibakteriální látky moč   MeSH
• ledviny fyziologie   MeSH
• nefrony fyziologie   MeSH

• Klíčová slova
• Prontosil,
• MeSH
• antibakteriální látky moč   MeSH
• lidé MeSH
• nemoci jater diagnóza   MeSH
• sulfonamidy moč   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• Prontosil,
• MeSH
• antibakteriální látky moč   MeSH
• lidé MeSH
• nemoci jater diagnóza   MeSH
• sulfonamidy moč   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• klinická studie MeSH