Face transplantation is a life-changing procedure for patients with severe composite facial defects. However, it is hampered by high acute rejection rates due to the immunogenicity of skin allograft and toxicity linked to high doses of immunosuppression. To reduce immunosuppression-associated complications, we, for the first time in face transplant recipients, used low-dose interleukin 2 (IL-2) therapy to expand regulatory T cells (Tregs) in vivo and to enhance immune modulation, under close immunological monitoring of peripheral blood and skin allograft. Low-dose IL-2 achieved a sustained expansion (∼4-fold to 5-fold) of circulating Tregs and a reduction (∼3.5-fold) of B cells. Post-IL-2 Tregs exhibited greater suppressive function, characterized by higher expression of TIM-3 and LAG3co-inhibitory molecules. In the skin allograft, Tregs increased after low-dose IL-2 therapy. IL-2 induced a distinct molecular signature in the allograft with reduced cytotoxicity-associated genes (granzyme B and perforin). Two complications were observed during the trial: one rejection event and an episode of autoimmune hemolytic anemia. In summary, this initial experience demonstrated that low-dose IL-2 therapy was not only able to promote immune regulation in face transplant recipients but also highlighted challenges related to its narrow therapeutic window. More specific targeted Treg expansion strategies are needed to translate this approach to the clinic.

• MeSH
• interleukin-2 * aplikace a dávkování   imunologie   MeSH
• lidé MeSH
• pilotní projekty MeSH
• regulační T-lymfocyty MeSH
• rejekce štěpu MeSH
• transplantace obličeje * MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
• Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S. MeSH

Renální karcinom je nejčastějším primárním nádorem ledviny. Česká republika je v jeho incidenci z dosud neobjasněných důvodů na prvním místě na světě. U pacientů s nepokročilým a lokálně pokročilým renálním karcinomem je indikována chirurgická léčba, která je jediným kurativním postupem. Léčba pokročilých a metastazujících stadií karcinomu ledviny spočívá v systémové terapii v kombinaci s cytoredukčními lokálními postupy. V minulosti podávané cytokiny mohou být dnes prospěšné u nemocných v dobré prognostické skupině, ale molekulárně cílená biologická léčba, zaměřená hlavně na klíčová místa defektní trasy VHL/HIF, prokázala významně lepší účinnost u pacientů všech prognostických skupin s delším přežitím ve srovnání s interferonem alfa. V současné době jsou registrovány k terapii první nebo druhé linie pokročilého a/ nebo metastazujícího onemocnění tyrozinkinázové inhibitory receptorů pro angiogenní růstové faktory sorafenib, sunitinib, pazopanib a axitinib, monoklonální protilátka neutralizující vaskulární endoteliální růstový faktor bevacizumab a inhibitory mTOR kinázy temsirolimus a everolimus. Do klinické praxe se přibližují imunomoduační látky jako nivolumab a jsou dokončovány studie s adjuvantní léčbou multikinázovými inhibitory nebo monoklonální protilátkou proti karboanhydráze IX.

Renal cell carcinoma is the most common primary tumor of the kidney. For as yet unexplained reasons, the incidence of renal cell carcinoma in the Czech Republic is the highest in the world. Surgery is the mainstay of treatment of localised and locally advanced renal cell carcinoma, and remains the only curative option. The treatment of advanced and metastatic renal cell cancer is based on systemic therapy in combination with cytoreductive local approaches. Cytokines, used in the past, may currently be beneficial for patients in the good prognostic group, but molecularly targeted biological treatment, mainly directed at key points of the defective VHL/HIF pathway, have shown significantly better efficacy in patients of all prognostic groups with prolonged survival compared to interferon-alpha. Currently, inhibitors of tyrosine kinase receptor for angiogenic growth factors including sorafenib, sunitinib, pazopanib, and axitinib, the monoclonal antibody neutralizing vascular endothelial growth factor bevacizumab, and mTOR kinase inhibitors temsirolimus and everolimus are registered for the first or second-line treatment of advanced and/or metastatic disease. Immunotherapeutic agents including nivolumab, and adjuvant therapies using multikinase inhibitors and the monoclonal antibody against carboanhydrase IX are expected to enhance the therapeutic armamentarium in the near future.

• Klíčová slova
• pazopanib, axatinib, temsirolimus,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• bevacizumab MeSH
• biologická terapie MeSH
• chirurgie operační MeSH
• cytokiny terapeutické užití   MeSH
• diferenciální diagnóza MeSH
• everolimus MeSH
• imunoterapie využití   MeSH
• inhibitory proteinkinas aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• interferon alfa MeSH
• interleukin-2 aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• karcinom z renálních buněk * diagnóza   epidemiologie   farmakoterapie   genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• metastázektomie metody   využití   MeSH
• metastázy nádorů * diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• nádory ledvin MeSH
• nefrektomie * metody   využití   MeSH
• nivolumab MeSH
• prognóza MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• rizikové faktory MeSH
• sorafenib MeSH
• stupeň nádoru MeSH
• sunitinib MeSH
• TOR serin-threoninkinasy antagonisté a inhibitory   aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• vaskulární endoteliální růstové faktory antagonisté a inhibitory   aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Metastatický karcinom ledviny patří mezi nádory zcela rezistentní na cytotoxické léky. Kromě imunoterapie, jejíž účinnost však byla marginální, dlouhou dobu nebyly k dispozici účinné léky v léčbě tohoto onemocnění. K zásadnímu zlomu došlo s příchodem cílené léčby. V současné době je dostupných několik preparátů inhibujících dráhu vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) nebo mTOR (mammalian target of rapamycin), které vedou ke kontrole onemocnění i prodloužení přežití u velké části nemocných.

Metastatic renal cell carcinoma is a tumour resistant to cytotoxic agents. With the exception of immunotherapy, which was only marginally active, there were for a long time no active drugs available for the treatment of this disease. A fundamental breakthrough has been achieved with the advent of targeted therapy. Currently, there are several agents targeting the vascular endothelial growth factor (VEGF) pathway or mammalian target of rapamycin (mTOR) that lead to the disease control and prolong survival in the majority of patients.

• MeSH
• cílená molekulární terapie * metody   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• imunoterapie adoptivní metody   MeSH
• interferon alfa aplikace a dávkování   MeSH
• interleukin-2 aplikace a dávkování   MeSH
• karcinom z renálních buněk * farmakoterapie   chirurgie   imunologie   sekundární   MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů farmakoterapie   imunologie   MeSH
• sirolimus aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• vaskulární endoteliální růstové faktory antagonisté a inhibitory   MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

A rat model of early sepsis induced by lipopolysaccharide (LPS) combined with interleukin-2 (IL-2) was developed. The primary aim was to assess the pharmacokinetics of gentamicin and sepsis-induced pathophysiological changes. Moreover, the effects on the glomerular filtration rate and tubular function were studied in septic and control rats. First, an intravenous (i.v.) bolus of LPSIL-2 (1 mg/kg-Pseudomonas aeruginosa, 15 µg/kg IL-2) or saline (controls, C) was administred. The Wistar rats were treated 30 min after LPSIL-2 with gentamicin as a 3 mg/kg i.v. bolus followed 10 min later by an i.v. 170-min infusion (GE, 0.09 mg/kg·min(-1)). The monitoring of vital functions, biochemistry and GE concentrations was performed. Creatinine clearance was 2-3 times lower and fractional urea excretion was 3-4 times less in septic rats as compared to controls(p<0.05), although urine flow was comparable. Capillary leakage caused a 55% elevation in the volume of distribution (V(c)) in the LPSIL+GE group vs. C+GE (p<0.05). The renal CL(ge) was less (2.2±0.59 vs. 3.8±0.53 mL/min·kg(-1), p<0.05), while the total CL(ge) was comparable (5.9±1.5 vs. 6.7±1.1 mL/min·kg(-1); p=0.30). In the LPSIL+GE group relative to C+GE, the half-life (t(1/2)) was 79% higher (p<0.05) and GE concentrations detected at the end of the study in the plasma and kidney were elevated 2.5-fold (p=0.09) and 2.2-fold (p<0.05), respectively. The model reproduced several consequences of early sepsis like in patients such as capillary leak, a decreased glomerular filtration rate (GFR) and the changes in pharmacokinetics of GE (increased values of V(c) and t(1/2) and a drop in renal CL(ge) proportional to that of CL(cr)). Nonrenal routes which, for the most part, compensate the reduced renal CL(ge) in septic rats deserve further study.

• MeSH
• antibakteriální látky krev   farmakokinetika   moč   MeSH
• gentamiciny krev   farmakokinetika   moč   MeSH
• hodnoty glomerulární filtrace účinky léků   MeSH
• interleukin-2 aplikace a dávkování   MeSH
• kapilární permeabilita účinky léků   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• ledviny účinky léků   metabolismus   patofyziologie   MeSH
• lipopolysacharidy aplikace a dávkování   MeSH
• modely nemocí na zvířatech * MeSH
• potkani Wistar MeSH
• sepse metabolismus   patofyziologie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Článek shrnuje použití cytokinů v terapii metastatického karcinomu ledviny od doby, kdy vzhledem k radiorezistentnímu a chemorezistentnímu chování renálního karcinomu byly prakticky jedinou systémovou terapií, až k jejich užití v dnešní době, kdy ustupují do pozadí a nahrazují je nové biologické léky, jako především tyrozinkinázové inhibitory či inhibitory mTOR. Své místo si zachovává pouze interferon-? v kombinaci s bevacizumabem (monoklonální protilátka proti VEGF), jakožto jedna z možností léčby první linie terapie mRCC. Současně se článek také zabývá mechanizmy účinků cytokinů, včetně nežádoucích, které také použití této léčby omezují.

The article summarizes the use of cytokines in treating metastatic renal cell carcinoma from the time when, given the radioresistant and chemoresistant properties of renal cell carcinoma, they were virtually the only systemic therapy until present day when they give way and are being replaced with new biological agents, such as tyrosine kinase inhibitors or mTOR inhibitors. It is only interferon-? in combination with bevacizumab (a monoclonal antibody against VEGF) that has retained its position as one of the therapeutic options in the first-line treatment for mRCC. The article also deals with the mechanisms of effects of cytokines, including adverse effects that limit the use of this treatment.

• Klíčová slova
• interferon,
• MeSH
• chemorezistence MeSH
• cytokiny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• interferon alfa aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• interleukin-2 aplikace a dávkování   terapeutické užití   toxicita   MeSH
• karcinom z renálních buněk farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů farmakoterapie   MeSH
• prognóza MeSH
• způsoby aplikace léků MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• benzensulfonáty aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• indoly aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• interferon alfa aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• interleukin-2 aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů diagnóza   terapie   MeSH
• monoklonální protilátky aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• nádory ledvin diagnóza   chirurgie   MeSH
• nefrektomie využití   MeSH
• prognóza MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• sirolimus analogy a deriváty   aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• stupeň závažnosti nemoci MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• kongresy MeSH

Výsledkem léčby metastatického karcinomu ledviny (KL) vysokými dávkami (high-dose) interleukinu-2 (HD IL-2) byl trvalý ústup nádoru u malého podílu pacientů. V předkládané studii představují autoři 20leté zkušenosti s podáváním tohoto imunoterapeutika. Pacienti s metastatickým KL (n = 259) byli léčeni samotným HD IL-2 v době od 13. ledna 1986 do 31. prosince 2006 na chirurgickém oddělení National Cancer Institute. Předpokládané předpovědní činitele odpovědi na léčbu a doby přežívání, jak z období před léčbou, tak spojené s léčbou, byly nejdříve podrobeny jednoproměnné analýze a posléze víceproměnné logistické regresi nebo Coxově analýze proporcionálních rizik. Autoři také zkoumali prognostické činitele doby přežívání podle Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) a zjišťovali jejich předpovědní hodnotu u souboru pacientů v této studii.

• MeSH
• interleukin-2 aplikace a dávkování   fyziologie   terapeutické užití   MeSH
• karcinom z renálních buněk farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• longitudinální studie MeSH
• metastázy nádorů farmakoterapie   MeSH
• následné studie MeSH
• prognóza MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Světlobuněčný renální karcinom (RCC – renal cell carcinoma) představuje asi 3 % malignit u dospělých.17,24 V době diagnózy má 45 % pacientů lokalizovanou chorobu, 25 % má lokálně pokročilé onemocnění s postižením lymfatických uzlin a lokální invazí a 30 % má vzdálené metastázy.6 Nemocní s metastázami mají pětileté přežití méně než 10 % a medián přežití méně než 12 měsíců. Vyléčení je velmi sporadické, léčebné úsilí se zaměřuje na efektivní kontrolu symptomů a představuje šanci na prodloužení přežití.9 Přežití však může být velmi variabilní v závislosti na výkonnostním stavu (PS – performance status), hladině laktátdehydrogenázy, hemoglobinu a kalcia, provedení nebo neprovedení nefrektomie.

• MeSH
• buňky K aktivované lymfokiny fyziologie   MeSH
• chemorezistence MeSH
• financování organizované MeSH
• interferon alfa aplikace a dávkování   fyziologie   terapeutické užití   MeSH
• interleukin-2 aplikace a dávkování   fyziologie   terapeutické užití   MeSH
• karcinom z renálních buněk farmakoterapie   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

• MeSH
• biopsie sentinelové lymfatické uzliny MeSH
• dermatoskopie metody   MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• imunohistochemie MeSH
• interferon alfa aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• interleukin-2 aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• L-laktátdehydrogenasa krev   MeSH
• lidé MeSH
• melanom diagnóza   etiologie   chirurgie   MeSH
• plošný screening MeSH
• rizikové faktory MeSH
• staging nádorů klasifikace   metody   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• farmakoterapie metody   využití   MeSH
• fluorouracil aplikace a dávkování   terapeutické užití   toxicita   MeSH
• imunoterapie metody   MeSH
• inhibitory angiogeneze terapeutické užití   MeSH
• interferon alfa aplikace a dávkování   terapeutické užití   toxicita   MeSH
• interleukin-2 aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• karcinom z renálních buněk farmakoterapie   imunologie   MeSH
• lékařská onkologie metody   trendy   MeSH
• lidé MeSH
• nádory ledvin epidemiologie   etiologie   terapie   MeSH
• rizikové faktory MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH