Východiska: Střevní mikrobiom je zcela zásadní pro fungování lidského těla, ovlivňuje nejen metabolizmus a trávení, ale také imunitní a neurobehaviorální systém. Složení lidského střevního mikrobiomu je v posledních letech předmětem zájmu řady vědeckých týmů po celém světě, čemuž napomáhá i rychlý rozvoj metod molekulární genetiky. Dysbalance střevního mikrobiomu (tzv. dysbióza) může napomáhat rozvoji řady patologických stavů, jako jsou autoimunitní nemoci, nebo se může uplatňovat v procesu kancerogeneze. Výzkum mikrobiomu v onkologii se zatím nejvíce zaměřuje na vliv složení střevního mikrobiomu na účinnost terapie inhibitory kontrolních bodů imunitní reakce. Ukazuje se, že rozdíly v relativním zastoupení jednotlivých bakteriálních kmenů a celková diverzita mikrobiomu u pacientů léčených inhibitory kontrolních bodů souvisí s účinností této terapie. Řada projektů se v současné době zabývá možností manipulace se složením střevního mikrobiomu, a to zejména pomocí fekální mikrobiální transplantace (FMT). Dvě publikované klinické studie potvrdily, že pomocí této metody je možné překonat u maligního melanomu rezistenci na terapii inhibitory kontrolních bodů a po provedené FMT navodit opět klinickou odpověď. Jedním z problémů tohoto klinického výzkumu je výrazná diverzita ve složení mikrobiomu v různých populacích. Proto je klíčová znalost mikrobiálního složení v konkrétní populaci. V rámci výzkumného programu Onkologické kliniky 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze již několik let probíhá program zkoumání složení střevního mikrobiomu u pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem, renálním karcinomem a maligním melanomem v průběhu terapie inhibitory kontrolních bodů imunitní reakce. Cíl: Cílem sdělení je přiblížit aktuální dostupné informace o významu fekální transplantace v onkologii a také představit náš aktuálně probíhající výzkumný projekt.
Background: The intestinal microbiome is essential for the function of the human body, it affects not only metabolism and digestion, but also the immune and neurobehavioral systems. The composition of the human intestinal microbiome has been of interest to many scientific teams around the world in recent years, aided by the rapid development of molecular genetics methods. Intestinal microbiome imbalance (so-called dysbiosis) can help develop several pathological conditions such as autoimmune diseases or can be involved in the process of carcinogenesis. Microbiome research in oncology has so far focused most on the effect of intestinal microbiome composition on the effectiveness of checkpoint inhibitors. Differences in the relative proportions of individual bacterial strains and the overall microbiome diversity in patients treated with checkpoint inhibitors appear to be related to the efficacy of this therapy. Many projects are currently studying the possibility of manipulating the composition of the intestinal microbiome, especially by means of fecal microbial transplantation (FMT). Two published clinical studies have confirmed that it is possible to overcome resistance to checkpoint inhibitor therapy in malignant melanoma with this method and to re-establish a clinical response after FMT. One of the problems of this effort is the significant diversity in the composition of the microbiome in different populations. Therefore, knowledge of the microbial composition in a particular population is of key importance. The Department of Oncology of the 1st Faculty of Medicine at Charles University and the General University Hospital in Prague is part of this effort, where a program to investigate intestinal microbiome composition in patients with non-small cell lung cancer, renal cell carcinoma and malignant melanoma during checkpoint inhibitor therapy has been running for several years. Purpose: The aim of the publication is to demonstrate the current information and the importance of fecal transplantation in oncology and also to present our currently ongoing research project.
- MeSH
- fekální transplantace * metody MeSH
- imunoterapie MeSH
- inhibitory kontrolních bodů farmakologie terapeutické užití MeSH
- karcinom z renálních buněk * farmakoterapie patofyziologie MeSH
- lidé MeSH
- melanom * farmakoterapie patofyziologie MeSH
- nádory plic * farmakoterapie patofyziologie MeSH
- střevní mikroflóra * MeSH
- výzkum MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
BACKGROUND: Renal cell carcinoma is difficult to diagnose and unpredictable in disease course and severity. There are no specific biomarkers for diagnosis and prognosis estimation feasible in clinical practice. Long non-coding RNAs (lncRNAs) have emerged as potent regulators of gene expression in recent years. Aside from their cellular role, their expression patterns could be used as a biomarker of ongoing pathology. METHODS: In this work, we used next-generation sequencing for global lncRNA expression profiling in tumor and non-tumor tissue of RCC patients. The four candidate lncRNAs have been further validated on an independent cohort. PVT1, as the most promising lncRNA, has also been studied using functional in vitro tests. RESULTS: Next-generation sequencing showed significant dysregulation of 1163 lncRNAs; among them top 20 dysregulated lncRNAs were AC061975.7, AC124017.1, AP000696.1, AC148477.4, LINC02437, GATA3-AS, LINC01762, LINC01230, LINC01271, LINC01187, LINC00472, AC007849.1, LINC00982, LINC01543, AL031710.1, and AC019197.1 as down-regulated lncRNAs; and SLC16A1-AS1, PVT1, LINC0887, and LUCAT1 as up-regulated lncRNAs. We observed statistically significant dysregulation of PVT1, LUCAT1, and LINC00982. Moreover, we studied the effect of artificial PVT1 decrease in renal cell line 786-0 and observed an effect on cell viability and migration. CONCLUSION: Our results show not only the diagnostic but also the therapeutic potential of PVT1 in renal cell carcinoma.
- MeSH
- karcinom z renálních buněk * genetika patofyziologie MeSH
- lidé MeSH
- nádorové biomarkery genetika fyziologie MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- nádory ledvin * genetika patofyziologie MeSH
- pohyb buněk genetika MeSH
- proliferace buněk genetika MeSH
- regulace genové exprese u nádorů MeSH
- RNA dlouhá nekódující * genetika metabolismus fyziologie MeSH
- viabilita buněk genetika MeSH
- vysoce účinné nukleotidové sekvenování MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Tento přehledový článek stručně shrnuje možnosti využití imunohistochemie při vyšetřování především renálních karcinomů a základní molekulárně genetické znaky vybraných neoplázií. Článek však v žádném případě nelze brát jako univerzální návod pro diagnostiku renálních tumorů. Renální karcinomy dokážou mít velmi variabilní morfologický vzhled a to i v rámci jedné léze (nádorová heterogenita) a často velmi nepředvídatelný a neuniformní imunohistochemický profil. Některé renální neoplázie jsou diagnostikovány striktně na podkladě molekulárně-genetických vlastností, bez ohledu na morfologický vzhled.
Renal cell carcinomas (RCCs) account 80-85% of all primary renal neoplasms and originate from the renal cortex. The patients who underwent radical or partial nephrectomy for renal tumour in our unit between January 2005 and 2015 were evaluated retrospectively. The patients were divided into two groups; group 1 includes patients who were treated between January 2005 and December 2009, group 2 those from January 2010 to 2015. There were 103 patients in group 1. The patients were between 21 and 89 years with mean age of 61.46 year. Renal cell carcinomas account 83.4% of the patients, benign renal tumours were 8.7% and transitional cell carcinomas were 7.7% of the patients in group 1. A total of 32.5% RCCs were classified as pT1a, 24.4% as pT1b, 15.1% as pT2a, 11.6% as pT2b, 15.1% as pT3a and 1.1% as pT4. There were 202 patients in group 2 and the patients were between 27 and 81 years with mean age of 58.5 year. Renal cell carcinomas comprised the main bulk of the tumours with 182 nephrectomy specimens. According to the pathological classification of RCCs, 51 specimens were found as pT1a, 54 were pT1b, 13 were pT2a, 14 were pT2b, 48 were pT3a and 2 were pT4. Although, the incidence of small renal masses has been increasing with widespread use of imaging techniques and recent advancements, the proportion of high grade and advanced stage renal tumours increased during the study period.
- MeSH
- časové faktory MeSH
- dospělí MeSH
- karcinom z renálních buněk epidemiologie patologie patofyziologie MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- nádory ledvin epidemiologie patologie patofyziologie MeSH
- nefrektomie statistika a číselné údaje MeSH
- retrospektivní studie MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- staging nádorů MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- Geografické názvy
- Turecko MeSH
Renální karcinom je nejčastějším primárním nádorem ledviny. Česká republika je v jeho incidenci z dosud neobjasněných důvodů na prvním místě na světě. U pacientů s nepokročilým a lokálně pokročilým renálním karcinomem je indikována chirurgická léčba, která je jediným kurativním postupem. Léčba pokročilých a metastazujících stadií karcinomu ledviny spočívá v systémové terapii v kombinaci s cytoredukčními lokálními postupy. V minulosti podávané cytokiny mohou být dnes prospěšné u nemocných v dobré prognostické skupině, ale molekulárně cílená biologická léčba, zaměřená hlavně na klíčová místa defektní trasy VHL/HIF, prokázala významně lepší účinnost u pacientů všech prognostických skupin s delším přežitím ve srovnání s interferonem alfa. V současné době jsou registrovány k terapii první nebo druhé linie pokročilého a/ nebo metastazujícího onemocnění tyrozinkinázové inhibitory receptorů pro angiogenní růstové faktory sorafenib, sunitinib, pazopanib a axitinib, monoklonální protilátka neutralizující vaskulární endoteliální růstový faktor bevacizumab a inhibitory mTOR kinázy temsirolimus a everolimus. Do klinické praxe se přibližují imunomoduační látky jako nivolumab a jsou dokončovány studie s adjuvantní léčbou multikinázovými inhibitory nebo monoklonální protilátkou proti karboanhydráze IX.
Renal cell carcinoma is the most common primary tumor of the kidney. For as yet unexplained reasons, the incidence of renal cell carcinoma in the Czech Republic is the highest in the world. Surgery is the mainstay of treatment of localised and locally advanced renal cell carcinoma, and remains the only curative option. The treatment of advanced and metastatic renal cell cancer is based on systemic therapy in combination with cytoreductive local approaches. Cytokines, used in the past, may currently be beneficial for patients in the good prognostic group, but molecularly targeted biological treatment, mainly directed at key points of the defective VHL/HIF pathway, have shown significantly better efficacy in patients of all prognostic groups with prolonged survival compared to interferon-alpha. Currently, inhibitors of tyrosine kinase receptor for angiogenic growth factors including sorafenib, sunitinib, pazopanib, and axitinib, the monoclonal antibody neutralizing vascular endothelial growth factor bevacizumab, and mTOR kinase inhibitors temsirolimus and everolimus are registered for the first or second-line treatment of advanced and/or metastatic disease. Immunotherapeutic agents including nivolumab, and adjuvant therapies using multikinase inhibitors and the monoclonal antibody against carboanhydrase IX are expected to enhance the therapeutic armamentarium in the near future.
- Klíčová slova
- pazopanib, axatinib, temsirolimus,
- MeSH
- analýza přežití MeSH
- bevacizumab MeSH
- biologická terapie MeSH
- chirurgie operační MeSH
- cytokiny terapeutické užití MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- everolimus MeSH
- imunoterapie využití MeSH
- inhibitory proteinkinas aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- interferon alfa MeSH
- interleukin-2 aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- karcinom z renálních buněk * diagnóza epidemiologie farmakoterapie genetika patofyziologie terapie MeSH
- kombinovaná farmakoterapie MeSH
- metastázektomie metody využití MeSH
- metastázy nádorů * diagnóza farmakoterapie MeSH
- nádory ledvin MeSH
- nefrektomie * metody využití MeSH
- nivolumab MeSH
- prognóza MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- retrospektivní studie MeSH
- rizikové faktory MeSH
- sorafenib MeSH
- stupeň nádoru MeSH
- sunitinib MeSH
- TOR serin-threoninkinasy antagonisté a inhibitory aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- vaskulární endoteliální růstové faktory antagonisté a inhibitory aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
AIM: The aim of this retrospective, registry-based study was to analyse treatment outcomes in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) treated with sunitinib and renal insufficiency (RI). METHODS: The cohort included 790 patients treated with sunitinib between 2006 and 2013. At the start of sunitinib therapy 22, 234, and 534 patients had severe (glomerular filtration rate [GFR] <30ml/min/1.73m(2)), moderate (GFR 30-60 ml/min/1.73m(2)) or mild RI/normal renal function (GFR >60ml/min/1.73m(2)), respectively. RESULTS: For the three groups defined above, median progression-free survival (PFS) (95% confidence interval [CI]) was 5.3 months (0.1-18.5), 8.1 months (6.2-9.9) and 11.3 months (9.4-13.2) (p=0.244), and median overall survival (OS) was 26.3 months (1.2-51.4), 21.2 months (13.2-29.1) and 26.3 months (22.6-29.9) (p=0.443), respectively. The disease control rates were 45.5%, 56.4% and 59.2%, respectively (p=0.374). No unexpected toxicity was reported in the patients with RI, but the treatment was more frequently discontinued because of adverse events and the duration of therapy was significantly shorter in these patients (p=0.007). CONCLUSIONS: Duration of first-line targeted treatment for mRCC was significantly shorter for patients with RI, and may have translated into a trend to shorter PFS. These results highlight the need for optimal management of side-effects in patients with mRCC and RI.
- MeSH
- antitumorózní látky terapeutické užití MeSH
- dospělí MeSH
- hodnoty glomerulární filtrace MeSH
- indoly terapeutické užití MeSH
- karcinom z renálních buněk farmakoterapie patofyziologie MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- metastázy nádorů MeSH
- nádory ledvin farmakoterapie patofyziologie MeSH
- pyrroly terapeutické užití MeSH
- renální insuficience patofyziologie MeSH
- retrospektivní studie MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Standardní léčbou metastazujícího karcinomu z renálních buněk byla po dlouhou dobu nespecifická imunoterapie, později však byla nahrazena specifickými cílenými molekulárními terapiemi, jako jsou VEGF a inhibitory mTOR. Navzdory posunu léčby mRCC ke specifickým molekulárním agens s jasně definovaným mechanizmem účinku vyžaduje imunoterapie další výzkum, který pomůže podpořit přesnost těchto preparátů. Díky posunu od nespecifické léčby cytokiny k sofistikovaným cíleným terapiím se imunoterapie opět stala předmětem zájmu klinických studií. Autoři tohoto přehledu prezentují nejnovější pokroky v imunoterapii se speciálním zaměřením na peptidovou vakcínu, která cílí tumor prostřednictvím specifických T lymfocytů. Dále popisují různé kombinace s imunomodulátory, jako např. cyklofosfamid nebo sunitinib, a účinnost modulátorů imunitních kontrolních mechanizmů, jako jsou např. protilátky anti‑CTLA‑4 nebo PD1.
Non‑specific immunotherapy has been for a long time a standard treatment option for patients with metastatic renal cell carcinoma, but was redeemed by specific targeted molecular therapies, namely the VEGF and mTOR inhibitors. After moving treatment of mRCC to specific molecular agents with a well defined mode of action, immunotherapy still needs this further development to increase its accuracy. Nowadays, an evolution from a rather non‑specific cytokine treatment to sophisticated targeted approaches in specific immunotherapy led to a re‑launche of immunotherapy in clinical studies. Recent stepsin the developments of immunotherapy strategies are discussed in this review with a special focus on peptide vaccination which aims at a tumor targeting by specific T lymphocytes. In addition, different combinatory strategies with immunomodulating agents like cyclophosphamide or sunitinib are outlined and the effects of immune checkpoint modulators as anti‑CTLA‑4 or PD1 antibodies are discussed.
- MeSH
- analýza přežití MeSH
- antigen CTLA-4 MeSH
- antigeny CD279 MeSH
- antigeny nádorové * imunologie MeSH
- cílená molekulární terapie * využití MeSH
- cytokiny MeSH
- HLA antigeny metabolismus MeSH
- imunitní systém - jevy účinky léků MeSH
- imunomodulace MeSH
- imunoterapie metody MeSH
- karcinom z renálních buněk * farmakoterapie genetika patofyziologie MeSH
- klinické zkoušky, fáze I jako téma MeSH
- klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
- lidé MeSH
- mutace MeSH
- protinádorové vakcíny * terapeutické užití MeSH
- T-lymfocyty fyziologie MeSH
- tumor infiltrující lymfocyty MeSH
- zárodečné buňky metabolismus MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Cílem práce je prezentovat komplikovanou léčbu pacientky s metastatickým karcinomem ledviny. Pacientka podstoupila nefrektomii pro lokálně pokročilý karcinom ledviny. Pro následné metastatické postižení plic byla podávána biologická léčba. Ta měla řadu komplikací. Jejich léčba si vyžádala dlouhodobý pobyt na jednotce intenzivní péče, hemodialýzu a plicní ventilaci. Zvrat v léčbě přinesla až dekapsulace zánětem změněné solitární ledviny.
The goal of the paper is to present a complicated, but successful treatment of patients with metastatic renal cell cancer. The patient underwent nephrectomy for locally advanced renal cell carcinoma. Biological treatment was given for subsequent lung metastases. This was complicated by severe adverse events. Their treatment required a long stay on the intensive care unit, dialysis and mechanical ventilation. Reversal in the treatment of inflammation changed solitary kidney was linked to surgical decapsulation of the solitary kidney.
- Klíčová slova
- dekapsulace ledviny,
- MeSH
- antibakteriální látky MeSH
- biologická terapie * škodlivé účinky využití MeSH
- chirurgie operační metody MeSH
- karcinom z renálních buněk diagnóza komplikace patofyziologie terapie MeSH
- ledviny chirurgie MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- metastázy nádorů MeSH
- multiorgánové selhání * terapie MeSH
- nádory ledvin * diagnóza komplikace patofyziologie terapie MeSH
- nefrektomie MeSH
- pyelonefritida * chirurgie MeSH
- sirolimus * analogy a deriváty škodlivé účinky MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Renální karcinom jako nejvýznamnější solidní nádor ledvin dosahuje v České republice nejvyšší incidence v celosvětovém měřítku. Odlišit jej mezi ostatními solidními a cystoidními lézemi je nejdůležitější úlohou zobrazovacích metod. Základní metodou je ultrasonografie, kterou je možné rozšířit pomocí aplikace kontrastní látky na metodu vysoce spolehlivou v diferenciální diagnostice solidních útvarů. K předoperačnímu zobrazení nádorů ledvin je nezbytné zobrazení cévního zásobení ledviny i vlastního tumoru pomocí CT angiografie nebo MR angiografie. Magnetickou rezonancí lze blíže specifikovat především hypovaskularizované nádory, u kterých se difuzní vážení ukazuje jako velmi důležité při odlišení papilárních renálních karcinomů. PET/CT s podáním fluorodeoxyglukózy je významnou metodou umožňující na základě míry akumulace fluorodeoxyglukózy posoudit agresivity renálního karcinomu.
Renal cell carcinoma reaches the highest incidence in the Czech Republic world wide. The most important role of the imaging methods is to distinguish it in between the all solid and cyst-like renal lesions. Even the ultrasound (sometimes including application of contrast material) remains the basic imaging method, CT-angiography and MR-angiography is the most important recent methods to display its own tumorous tissue including the vessels supplying the tumor and the whole kidney. Magnetic resonance is able to improve the differential diagnosis in hypo-vascular (especially papillary renal cell carcinoma) when the diffusion weighted imaging is used. PET/CT is enabling to estimate the aggressiveness of the renal cell carcinomas according their level of fluorodeoxyglucose accumulation.
- Klíčová slova
- renální karcinom, MRI, smíšený epiteliální stromální nádor ledviny, chromofobní renální karcinom, konvenční renální karcinom, DECT, CT s duální energií záření, CT angiografie FDG-PET/CT, papilární renální karcinom,
- MeSH
- angiografie metody využití MeSH
- angiomyolipom patofyziologie MeSH
- diagnostické techniky a postupy MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- financování organizované MeSH
- fluorodeoxyglukosa F18 diagnostické užití MeSH
- karcinom z renálních buněk patofyziologie MeSH
- karcinom patofyziologie MeSH
- kontrastní látky diagnostické užití MeSH
- lidé MeSH
- magnetická rezonanční tomografie MeSH
- multimodální zobrazování MeSH
- nádory cystické, mucinózní a serózní patofyziologie MeSH
- nádory ledvin diagnóza klasifikace MeSH
- papilární karcinom patofyziologie MeSH
- počítačová rentgenová tomografie MeSH
- pozitronová emisní tomografie MeSH
- radiofarmaka MeSH
- ultrasonografie využití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Terapie metastatického renálního karcinomu zažila v posledních letech velkou proměnu díky vývoji cílené léčby, jejíž použití se stalo standardem v léčebných postupech tohoto závažného onemocnění. V současné době se v klinické praxi používají dvě skupiny léků: inhibitory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) a jeho receptoru (VEGFR), druhou skupinu tvoří inhibitory mTOR. Účinnost jednotlivých cílených molekul byla ověřena v klinických studiích, mají své indikace a je znám profil jejich nežádoucích účinků. Součástí léčebné strategie zůstává, je-li indikována, cytoredukční nefrektomie.
Development of targeted therapy has entirely changed the treatment strategy of metastatic renal cell carcinoma since targeted therapy has become the standard of care in this setting. Currently, there are two major groups of targeted agents: vascular endothelial growth factor (VEGF) inhibitors and inhibitors of VEGF receptor (VEGFR), the latter group consists of mTOR inhibitors. Their efficacy was confirmed in clinical trials resulting in their approval in clinical practise with well-defined indications and safety profile. The cytoreductive nephrectomy remains an important part of the treatment strategy, if clinically indicated.
- Klíčová slova
- renální karcinom, cytoredukční nefrektomie, cílená léčba, anti-VEGF terapie,
- MeSH
- cytokiny terapeutické užití MeSH
- karcinom z renálních buněk farmakoterapie chirurgie patofyziologie MeSH
- kombinovaná farmakoterapie MeSH
- lidé MeSH
- medicína založená na důkazech MeSH
- metastázy nádorů MeSH
- monoklonální protilátky aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- mTOR inhibitory MeSH
- nádory ledvin epidemiologie etiologie terapie MeSH
- nefrektomie MeSH
- přežití po terapii bez příznaků nemoci MeSH
- prognóza MeSH
- receptory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- sirolimus analogy a deriváty škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- stupeň závažnosti nemoci MeSH
- terapeutická embolizace MeSH
- týmová péče o pacienty MeSH
- vaskulární endoteliální růstové faktory antagonisté a inhibitory škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
