PURPOSE: This phase 1/2 study aimed to evaluate the safety and preliminary efficacy of combining disulfiram and copper (DSF/Cu) with radiation therapy (RT) and temozolomide (TMZ) in patients with newly diagnosed glioblastoma (GBM). METHODS AND MATERIALS: Patients received standard RT and TMZ with DSF (250-375 mg/d) and Cu, followed by adjuvant TMZ plus DSF (500 mg/d) and Cu. Pharmacokinetic analyses determined drug concentrations in plasma and tumors using high-performance liquid chromatography-mass spectrometry. RESULTS: Thirty-three patients, with a median follow-up of 26.0 months, were treated, including 12 IDH-mutant, 9 NF1-mutant, 3 BRAF-mutant, and 9 other IDH-wild-type cases. In the phase 1 arm, 18 patients were treated; dose-limiting toxicity probabilities were 10% (95% CI, 3%-29%) at 250 mg/d and 21% (95% CI, 7%-42%) at 375 mg/d. The phase 2 arm treated 15 additional patients at 250 mg/d. No significant difference in overall survival or progression-free survival was noted between IDH- and NF1-mutant cohorts compared with institutional counterparts treated without DSF/Cu. However, extended remission occurred in 3 BRAF-mutant patients. Diethyl-dithiocarbamate-copper, the proposed active metabolite of DSF/Cu, was detected in plasma but not in tumors. CONCLUSIONS: The maximum tolerated dose of DSF with RT and TMZ is 375 mg/d. DSF/Cu showed limited clinical efficacy for most patients. However, promising efficacy was observed in BRAF-mutant GBM, warranting further investigation.
- MeSH
- alkylační protinádorové látky terapeutické užití farmakokinetika MeSH
- chemoradioterapie * metody MeSH
- disulfiram * terapeutické užití farmakokinetika aplikace a dávkování MeSH
- doba přežití bez progrese choroby MeSH
- dospělí MeSH
- glioblastom * radioterapie genetika mortalita terapie farmakoterapie MeSH
- isocitrátdehydrogenasa genetika MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- měď * krev terapeutické užití MeSH
- nádory mozku * radioterapie mortalita genetika terapie MeSH
- protoonkogenní proteiny B-Raf genetika MeSH
- senioři MeSH
- temozolomid * terapeutické užití farmakokinetika aplikace a dávkování MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- klinické zkoušky, fáze I MeSH
- klinické zkoušky, fáze II MeSH
- Klíčová slova
- Antabus, nalmefen,
- MeSH
- akamprosát MeSH
- alkoholismus MeSH
- alkoholová abstinence * MeSH
- Anonymní alkoholici MeSH
- craving fyziologie účinky léků MeSH
- disulfiram aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- farmakoterapie * MeSH
- informace pro uživatele zdravotní péče MeSH
- lékařská podpora * organizace a řízení trendy využití MeSH
- lidé MeSH
- naltrexon terapeutické užití MeSH
- organizace MeSH
- psychický stres MeSH
- psychoterapeutické procesy * MeSH
- rodina MeSH
- uvědomování si MeSH
- záchvaty při náhlém vysazení alkoholu MeSH
- životní styl MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
Direct drug delivery to the cochlea is associated with the risk of irreversible damage to the ear. In this study, liposome and polymersome nanoparticles (NPs), both formed from amphiphilic molecules (lipids in liposomes and block copolymers in polymersomes), were tested as potential tools for drug delivery to the cochlea via application onto the round window membrane in adult mice (strain C3H). One day after round window membrane application, both types of NPs labeled with fluorescent markers were identified in the spiral ganglion in all cochlear turns without producing any distinct morphological or functional damage to the inner ear. NPs were detected, although to a lesser extent, in the organ of Corti and the lateral wall. The potential of liposome and polymersome NPs as therapeutic delivery systems into the cochlea via the round window membrane was evaluated using disulfiram, a neurotoxic agent, as a model payload. Disulfiram-loaded NP delivery resulted in a significant decrease in the number of spiral ganglion cells starting 2 days postapplication, with associated pronounced hearing loss reaching 20-35 dB 2 weeks postapplication as assessed through auditory brainstem responses. No changes in hair cell morphology and function (as assessed by recording otoacoustic emissions) were detected after disulfiram-loaded NP application. No effects were observed in controls where solution of free disulfiram was similarly administered. The results demonstrate that liposome and polymersome NPs are capable of carrying a payload into the inner ear that elicits a biological effect, with consequences measurable by a functional readout.
- MeSH
- apoptóza účinky léků MeSH
- Cortiho orgán účinky léků ultrastruktura MeSH
- cytotoxiny aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- disulfiram aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- fenestra rotunda účinky léků metabolismus ultrastruktura MeSH
- ganglion spirale cytologie účinky léků MeSH
- kaspasa 3 metabolismus MeSH
- kochlea účinky léků metabolismus ultrastruktura MeSH
- lékové transportní systémy metody MeSH
- liposomy analýza MeSH
- myši MeSH
- nanočástice analýza MeSH
- povrchově aktivní látky chemie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- mužské pohlaví MeSH
- myši MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Alkoholová závislost je progresivní chronické onemocnění. Terapie alkoholizmu má několik stadií. V prvním stadiu léčíme abstinenční syndrom, eventuálně delirium. Následně se snažíme o podporu abstinence kombinací farmakoterapie a psychoterapie. Klinickými studiemi byl prokázán efekt disulfiramu, acamprosatu, naltrexonu a látek ovlivňujících serotoninergní systém a jejich kombinací.
Alcohol dependence is a progressive chronic disorder. Treating alcoholism involves several stages. The initial stage deals with acute withdraw or delirium. Later stages attempt to maintain abstinence combine both pharmacotherapy and psychotherapy. In clinical trials has been shown the effect of disulfiram, acamprosat, naltrexon and serotonergic agents and their combinations.
Alkoholismus je stav, při němž je postižený závislý na alkoholu. Závislost výrazně narušuje duševní a tělesné zdraví alkoholika a poškozuje jeho rodinné a společenské vazby. Odnětí alkoholu vede k abstinenčnímu syndromu.
Alcoholism is a condition characterized by alcohol addiction. The addiction compromises cognitive and physical health of the alcoholic and impairs his family and social relationships. Stop of alcohol intake leads to a withdrawal syndrome.
- MeSH
- alkoholismus prevence a kontrola terapie MeSH
- ambulantní péče metody využití MeSH
- disulfiram aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- dítě MeSH
- kritické cesty MeSH
- lidé MeSH
- pití alkoholu škodlivé účinky MeSH
- střídmost MeSH
- ústavní terapie metody MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- MeSH
- alkoholismus komplikace prevence a kontrola terapie MeSH
- antidepresiva aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- buprenorfin aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- bupropion aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- disulfiram aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- hráčství psychologie MeSH
- karbamazepin aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- naltrexon aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- návykové chování terapie MeSH
- poruchy spojené s užíváním psychoaktivních látek komplikace prevence a kontrola terapie MeSH
- poruchy vyvolané užíváním tabáku farmakoterapie terapie MeSH
- receptory cholinergní terapeutické užití MeSH
- recidiva MeSH
- rizikové faktory MeSH
- sekundární prevence MeSH
- taurin analogy a deriváty aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- životní styl MeSH
- životní změny MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Článek přináší přehled dostupných možnosti farmakoterapie u závislosti na alkoholu. U odvykacího stavu jsou kromě clomethiazolu lékem volby benzodiazepiny případně doplněné o atypická neuroleptika. Při léčení alkoholových psychóz postupujeme stejným způsobem jako u psychotických stavů obecně – ordinací neuroleptik. Z komorbidních onemoc nění jsou nejčastěji cílem farmakoterapie afektivní poruchy, kde se nejlépe osvědčila antidepresiva ze skupiny selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu, u stavů úzkostně depresivních potom tianeptin. Anticravingový efekt SSRI antidepresiv prokázán nebyl. Nejšířeji používanou farmakologickou metodou používanou k léče ní syndromu závislosti na alkoholu je bezesporu disulfiram. Efektivita nejnovější lékové skupiny – tzv. anticravingových léků byla ověřena v mnoha dvojitě slepých placebem kontrolovaných studií. Jedná se především o naltrexon a akamprosát. Největší překážkou jejich většího rozšíření je v našich podmínkách především poměrně vysoká cena. Možnost využití dalších léků v této indikaci (jedná se především o antiepileptika poslední generace a některá antiemetika) je předměte m intenzivního výzkumu. Závěrem autor zdůrazňuje, že i když moderní farmakoterapie může léčení závislosti na alkoholu usnadnit a zlepšit jeho výsledky, základem je a nejspíš i zůstane psychoterapie.
We bring a survey of possibilities of pharmacotherapy of alcohol dependence. Benzodiazepines and clomethiazol are drugs of choice for treatment of alcohol withdrawal, in some cases together with neuroleptics of the 2nd generation. Neuroleptics are useful in treatment of alcohol hallucinosis and other psychoses. Comorbidity of affective disorders, especially depressions and alcohol abuse are very frequent in our patients. We prefer antidepressants from the group of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) and tianeptine in depression with anxiety. Disulfiram is used in treatment of alcoholism in our country. We mention two new effective medicaments – naltrexone and acamprosate from group of anticraving agents in finish.
- MeSH
- alkoholismus * farmakoterapie psychologie MeSH
- antipsychotika MeSH
- benzodiazepiny * terapeutické užití MeSH
- craving účinky léků MeSH
- disulfiram aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- duševní poruchy farmakoterapie MeSH
- GABA agonisté * aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- naltrexon * aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- odvykací prostředky alkoholu MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
