Huntington's disease (HD) is a debilitating neurodegenerative disorder characterized by severe motor deficits, cognitive decline and psychiatric disturbances. An early and significant morphological hallmark of HD is the activation of astrocytes triggered by mutant huntingtin, leading to the release of inflammatory mediators. Fingolimod (FTY), an FDA-approved sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor agonist is used to treat multiple sclerosis (MS), a neuroinflammatory disease, and has shown therapeutic promise in other neurological conditions. Our study aimed to investigate the therapeutic potential of FTY for treating HD by utilizing a well-characterized mouse model of HD (zQ175dn) and wild-type littermates. The study design included a crossover, long-term oral treatment with 1 mg/kg to 2 mg/kg FTY from the age of 15-46 weeks (n = 128). Different motor behavior and physiological parameters were assessed throughout the study. The findings revealed that FTY rescued disease-related body weight loss in a sex-dependent manner, indicating its potential to regulate metabolic disturbances and to counteract neurodegenerative processes in HD. FTY intervention also rescued testicular atrophy, restored testis tissue structure in male mice suggesting a broader impact on peripheral tissues affected by huntingtin pathology. Histological analyses of the brain revealed delayed accumulation of activated astrocytes contributing to the preservation of the neural microenvironment by reducing neuroinflammation. The extent of FTY-related disease improvement was sex-dependent. Motor functions and body weight improved mostly in female mice with sustained estrogen levels, whereas males had to compensate for the ongoing, disease-related testis atrophy and the loss of androgen production. Our study underscores the beneficial therapeutic effects of FTY on HD involving endogenous steroid hormones and their important anabolic effects. It positions FTY as a promising candidate for therapeutic interventions targeting various aspects of HD pathology. Further studies are needed to fully evaluate its therapeutic potential in patients.

• MeSH
• fingolimod hydrochlorid * terapeutické užití   farmakologie   MeSH
• Huntingtonova nemoc * farmakoterapie   metabolismus   MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• modulátory receptorů sfingosin-1-fosfátu * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• myši inbrední C57BL MeSH
• myši MeSH
• pohybová aktivita účinky léků   MeSH
• receptory sfingosin-1-fosfátu agonisté   metabolismus   MeSH
• testis účinky léků   patologie   metabolismus   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• mužské pohlaví MeSH
• myši MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Za poslední dekády se scénář léčby roztroušené sklerózy (RS) radikálně změnil. Rostoucí dostupnost účinné terapie modifikující chorobu (DMT) posunula terapeutické cíle od snížení počtu relapsů a nárůstu invalidity až k absenci známek aktivity onemocnění jak klinických, tak na magnetické rezonanci. Volba terapie je stále složitější a měla by se řídit odpovídajícími znalostmi mechanismu účinku jednotlivých léků, účinností a jejich bezpečnostním profilem. Vzhledem k tomu, že DMT ovlivňují zejména zánětlivou složku nemoci dominující v počátcích RS, časné zahájení léčby je klíčové. Recentní doporučení se kloní k časnému zahájení terapie s vyšší účinností. Využití skupiny modulátorů S1P receptorů jako léků první volby v léčbě RS by tak mohlo vést ke stabilizaci většího počtu pacientů již od počátku nemoci, a tím ke zlepšení jejich dlouhodobé prognózy.

Over the last decades, the scenario of multiple sclerosis (MS) treatment has changed radically. The increasing availability of effective disease-modifying therapies (DMTs) has shifted therapeutic targets from a reduction in relapses and increase in disability to the absence of signs of disease activity both clinically and on MRI. The choice of therapy is increasingly complex and should be guided by adequate knowledge of the mechanism of action of each drug, its efficacy and safety profile. Since DMTs mainly affect the inflammatory component of the disease predominant in early MS, early initiation of treatment is crucial. Recent recommendations lean towards early initiation of therapy with higher efficacy. Thus, the use of the S1P receptor modulator family of drugs as the first choice in the treatment of MS could lead to the stabilization of more patients from the onset of the disease and thus improve their long-term prognosis.

• Klíčová slova
• ozanimod, ponesimod, siponimod,
• MeSH
• antirevmatika aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• azetidiny aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• benzylové sloučeniny terapeutické užití   MeSH
• fingolimod hydrochlorid aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• idiopatické střevní záněty farmakoterapie   MeSH
• indany aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé MeSH
• modulátory receptorů sfingosin-1-fosfátu * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• oxadiazoly terapeutické užití   MeSH
• roztroušená skleróza farmakoterapie   MeSH
• thiazoly aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

x

x

• Klíčová slova
• siponimod,
• MeSH
• azetidiny farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• benzylové sloučeniny farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• bezpečnost MeSH
• infekční nemoci etiologie   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé MeSH
• lymfocyty imunologie   patologie   MeSH
• lymfopenie etiologie   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv etiologie   MeSH
• receptory sfingosin-1-fosfátu imunologie   účinky léků   MeSH
• recidiva MeSH
• roztroušená skleróza * farmakoterapie   imunologie   MeSH
• srdeční arytmie etiologie   MeSH
• těhotenství imunologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• těhotenství imunologie   MeSH

The sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor modulator, fingolimod (FTY720), has been used for the treatment of patients with relapsing forms of multiple sclerosis, but atrioventricular (AV) conduction block have been reported in some patients after the first dose. The underlying mechanism of this AV node conduction blockade is still not well-understood. In this study, we hypothesize that expression of this particular arrhythmia might be related to a direct effect of FTY720 on AV node rather than a parasympathetic mimetic action. We, therefore, investigated the effect of FTY720 on AV nodal, using in vitro rat model preparation, under both basal as well as ischaemia/reperfusion conditions. We first look at the expression pattern of S1P receptors on the AV node using real-time PCR. Although all three S1P receptor isoforms were expressed in AVN tissues, S1P1 receptor isoform expression level was higher than S1P2 and S1P3. The effect of 25 nM FTY720 on cycle length (CL) was subsequently studied via extracellular potentials recordings. FTY720 caused a mild to moderate prolongation in CL by an average 9% in AVN (n = 10, P < 0.05) preparations. We also show that FTY720 attenuated both ischaemia and reperfusion induced AVN rhythmic disturbance. To our knowledge, these remarkable findings have not been previously reported in the literature, and stress the importance for extensive monitoring period in certain cases, especially in patients taking concurrently AV node blocker agents.

• MeSH
• disekce MeSH
• fingolimod hydrochlorid farmakologie   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• lysofosfolipidy farmakologie   MeSH
• messenger RNA genetika   metabolismus   MeSH
• nodus atrioventricularis účinky léků   patofyziologie   MeSH
• receptory lysosfingolipidů metabolismus   MeSH
• regulace genové exprese účinky léků   MeSH
• reperfuzní poškození patologie   patofyziologie   MeSH
• sfingosin analogy a deriváty   farmakologie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• Klíčová slova
• etrasimod,
• MeSH
• acetáty * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• lidé MeSH
• modulátory receptorů sfingosin-1-fosfátu farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• ulcerózní kolitida * farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

BACKGROUND: Ozanimod, an oral sphingosine 1-phosphate receptor 1 and 5 modulator, is approved in multiple countries for treatment of relapsing forms of MS. OBJECTIVE: To characterize long-term safety and efficacy of ozanimod. METHODS: Patients with relapsing MS who completed a phase 1‒3 ozanimod trial were eligible for an open-label extension study (DAYBREAK) of ozanimod 0.92 mg/d. DAYBREAK began 16 October 2015; cutoff for this interim analysis was 2 February 2021. RESULTS: This analysis included 2494 participants with mean 46.8 (SD 11.9; range 0.033‒62.7) months of ozanimod exposure in DAYBREAK. During DAYBREAK, 2143 patients (85.9%) had treatment-emergent adverse events (TEAEs; similar in nature to those in the parent trials), 298 (11.9%) had a serious TEAE, and 75 (3.0%) discontinued treatment due to TEAEs. Serious infections (2.8%), herpes zoster infections (1.7%), confirmed macular edema cases (0.2%), and cardiac TEAEs (2.8%) were infrequent. Adjusted annualized relapse rate was 0.103 (95% confidence interval, 0.086‒0.123). Over 48 months, 71% of patients remained relapse free. Adjusted mean numbers of new/enlarging T2 lesions/scan and gadolinium-enhancing lesions were low and similar across parent trial treatment subgroups. CONCLUSIONS: This long-term extension of ozanimod trials confirmed a favorable safety/tolerability profile and sustained benefit on clinical and magnetic resonance imaging measures of disease activity.

• MeSH
• indany * škodlivé účinky   MeSH
• lidé MeSH
• následné studie MeSH
• oxadiazoly * škodlivé účinky   MeSH
• receptory sfingosin-1-fosfátu MeSH
• recidiva MeSH
• relabující-remitující roztroušená skleróza * farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky MeSH

Modulation of Ca(2+) homoeostasis in cardiac myocytes plays a major role in beat-to-beat regulation of heart function. Previous studies suggest that sphingosine-1-phosphate (S1P), a biologically active sphingomyelin metabolite, regulates Ca(2+) handling in cardiac myocytes, but the underlying mechanism is unclear. In the present study, we tested the hypothesis that S1P-induced functional alteration of intracellular Ca(2+) handling includes the L-type calcium channel current (ICa,L) via a signalling pathway involving P21-activated kinase 1 (Pak1). Our results show that, in rat ventricular myocytes, S1P (100 nM) does not affect the basal activity of ICa,L but is able to partially reverse the effect of the β-adrenergic agonist Isoproterenol (ISO, 100 nM) on ICa,L. S1P (25 nM) also significantly prevents ISO (5 nM)-induced Ca(2+) waves and diastolic Ca(2+) release in these cells. Our further molecular characterisation demonstrates that Pak1 activity is increased in myocytes treated with S1P (25 nM) compared with those myocytes without treatment of S1P. By immunoprecipitation we demonstrate that Pak1 and protein phosphatase 2A (PP2A) are associated in ventricular tissue indicating their functional interaction. Thus the results indicate that S1P attenuates β-adrenergic stress-induced alteration of intracellular Ca(2+) release and L-type Ca(2+) channel current at least in part via Pak1-PP2A-mediated signalling.

• MeSH
• intracelulární signální peptidy a proteiny metabolismus   MeSH
• kardiomyocyty metabolismus   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• lysofosfolipidy farmakologie   MeSH
• proteinfosfatasa 2 metabolismus   MeSH
• sfingosin analogy a deriváty   farmakologie   MeSH
• srdeční komory metabolismus   MeSH
• vápník metabolismus   MeSH
• vápníková signalizace účinky léků   MeSH
• vápníkové kanály - typ L metabolismus   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Ozanimod je modulátor receptorů pro sfingosin-1fosfát (S1P) selektivní k receptorům typu 1 a 5 (S1PR1 a S1PR5), zatímco vůči typům 2, 3 a 4 vykazuje afinitu minimální nebo žádnou. Je indikován pro léčbu relaps-remitentní formy roztroušené sklerózy a ulcerózní kolitidy. U těchto nemocí prokázal dobrou účinnost i bezpečnostní profil. Jeho mechanismus účinku spočívá především ve snížení migrace lymfocytů do místa zánětu centrální nervové soustavy a střev. Podává se perorálně jedenkrát denně v udržovací dávce 0,92 mg, v úvodu léčby se používá týdenní režim eskalace dávky. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou lymfopenie, nazofaryngitidy a elevace jaterních enzymů. Významné lékové interakce mohou nastat při kombinaci s imunosupresivy a bradykardizujícími léky, a také s induktory cytochromu P450, CYP2C8.

Ozanimod is a modulator of sphingosine-1-phosphate (S1P) receptors selective for types 1 and 5 (S1PR1 and S1PR5), whereas it shows minimal or no affinity for types 2, 3 and 4. It is indicated for the treatment of reiapsing-remitting forms of multiple sclerosis and ulcerative colitis. It has shown good efficacy and safety profile in these diseases. Its mechanism of action is primarily to reduce the migration of lymphocytes to the site of inflammation in the central nervous system and intestine. It is administered orally once a day at a maintenance dose of 0.92 mg, with a weekly dose escalation regimen at the start of treatment. The most common adverse effects are lymphopenia, nasopharyngitis, and elevation of liver enzymes. Significant drug interactions may occur when combined with immunosuppressive and bradycardic drugs as well as with cytochrome P450, CYP2C8 inducers.

• Klíčová slova
• ozanimod,
• MeSH
• farmakokinetika MeSH
• inhibice migrace buněk účinky léků   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lékové interakce MeSH
• nežádoucí účinky léčiv klasifikace   MeSH
• receptory sfingosin-1-fosfátu * klasifikace   terapeutické užití   účinky léků   MeSH
• relabující-remitující roztroušená skleróza diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• ulcerózní kolitida diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• MeSH
• azetidiny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• benzylové sloučeniny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• biologické markery MeSH
• COVID-19 MeSH
• hodnocení rizik MeSH
• kongresy jako téma MeSH
• lidé MeSH
• modulátory receptorů sfingosin-1-fosfátu aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   MeSH
• neurofilamentové proteiny mozkomíšní mok   účinky léků   MeSH
• progrese nemoci MeSH
• receptory sfingosin-1-fosfátu metabolismus   účinky léků   MeSH
• recidiva MeSH
• roztroušená skleróza * farmakoterapie   imunologie   patofyziologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• novinové články MeSH

Kazuistika představuje pacienta s roztroušenou sklerózou, který byl nejprve léčen pro izolovanou monokulární poruchou visu, a to kortikosteroidy s dobrým účinkem, následně žádné potíže neměl a dostavil se v důsledku nových klinických příznaků po 15 letech k neurologickému vyšetření, které na základě klinických a laboratorních vyšetření prokázalo definitivní diagnózu relabující formy roztroušené sklerózy. Na základě zahájení adekvátní imunomodulační léčby se podařilo onemocnění stabilizovat.

The case report presents a patient with multiple sclerosis who was initially treated for an isolated visual impairment in one eye. This condition was managed with corticosteroids, which proved effective. Subsequently, the patient had no further issues and presented for a neurological examination with after 15 years. Based on clinical and laboratory findings, a definitive diagnosis of the relapsing form of multiple sclerosis was established. With the initiation of appropriate immunomodulatory treatment, the disease was successfully stabilized.

• Klíčová slova
• ozanimod,
• MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• modulátory receptorů sfingosin-1-fosfátu farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• relabující-remitující roztroušená skleróza * diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH