Dysfunkce glutamátového receptoru N-methyl-D-aspartátového typu (NMDA-R) hraje významnou úlohu v etiologii schizofrenie. Polymorfizmy kandidátských genů NMDA-R byly intenzivně studovány a funkční deficit mutací genu GRIN1, který kóduje NR1 podjednotku NMDA-R, byl analyzován u pacientů se schizofrenií. Protože výsledky vazebných studií, stejně jako stanovení hladin mRNA a proteinu NR1 podjednotky, vykazovaly značnou nejednotnost, byla klíčová úloha NR1 podjednotky ve funkci NMDA-R potvrzena až cílenými zásahy do GRIN1 genu za použití několika animálních modelů. Bodové mutace v pozici 481 a 483 vedly k významnému snížení receptorové afinity v glycinovém vazebném místě a in vivo použití aODN nebo siRNA vůči mRNA NR1 podjednotky poskytlo další možné využití v diagnostice a terapeutické intervenci v oblasti glycinového místa NR1 podjednotky NMDA-R.

Dysfunction of the N-methyl-D-aspartate (NMDA)-type of glutamate receptor has been proposed to play an important role in the etiology of schizophrenia. Polymorphic susceptibility variants in candidate genes of the NMDA receptor have been widely investigated and functionally deficient mutations of the gene (GRIN1) encoding NMDA-NR1 subunit were analyzed in schizophrenic patients. As the receptor binding studies as well as brain levels of mRNA and protein for NR1 subunit were inconsistent in schizophrenics, the essential role of the NR1 subunit in NMDA-R function has been confirmed by targeted disruptions of the GRIN1 gene in several animal models. Point mutations at positions 481 and 483 led to a significant reduction in the receptor affinity for glycine and in vivo treatment with NR1 antisense ODNs and/or with siRNA to the mRNA NR1 subunit provided another tools to investigate possible diagnostic and therapeutic interventions at the glycine site of the NMDA-NR1 subunit.

• MeSH
• antipsychotika farmakologie   MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• glutamátové receptory fyziologie   genetika   MeSH
• glycin farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• myši knockoutované fyziologie   genetika   MeSH
• pozitronová emisní tomografie metody   využití   MeSH
• receptory N-methyl-D-aspartátu fyziologie   genetika   ultrastruktura   MeSH
• schizofrenie diagnóza   farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH

In this study, tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) was incubated to primary hypothalamic cell culture of rat as an important inflammatory cytokine and the effect of TNF-α to neurotransmitter receptors of the hypothalamus in vitro by real-time fluorescence quantitative PCR with PCR array for researching the effect of TNF-α to neuroendocrine system was analyzed. The result showed that the expression level of Avpr1a, Gabrr1, Grin1, Htr4, and Tspo 5 genes was obviously up and the other Adrb2, Cckbr, Chrm5, Chrna6, Gabra5, Gabra6, Grm8, Htr2c, Htr3a, Sstr1, and Tacr1 11 genes were down. Especially, Grin1 and Tacr1 were affected obviously, increased 3.12 and decreased 2.76, respectively. So, TNF-α can modulate the expression of many receptors of neurotransmitters of the hypothalamus by the special cell signal transduction pathways and alter the responsibility and exciting of these neurons to neurotransmitters corresponding. Furthermore, these changes can affect many hormone secretion of the hypothalamus and affect neuroendocrine function of rat.

• MeSH
• hypothalamus účinky léků   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• polymerázová řetězová reakce metody   MeSH
• receptory neurotransmiterů * klasifikace   účinky léků   MeSH
• regulace genové exprese účinky léků   MeSH
• TNF-alfa * MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Kabuki syndrome is mainly caused by dominant de-novo pathogenic variants in the KMT2D and KDM6A genes. The clinical features of this syndrome are highly variable, making the diagnosis of Kabuki-like phenotypes difficult, even for experienced clinical geneticists. Herein we present molecular genetic findings of causal genetic variation using array comparative genome hybridization and a Mendeliome analysis, utilizing targeted exome analysis focusing on regions harboring rare disease-causing variants in Kabuki-like patients which remained KMT2D/KDM6A-negative. The aCGH analysis revealed a pathogenic CNV in the 14q11.2 region, while targeted exome sequencing revealed pathogenic variants in genes associated with intellectual disability (HUWE1, GRIN1), including a gene coding for mandibulofacial dysostosis with microcephaly (EFTUD2). Lower values of the MLL2-Kabuki phenotypic score are indicative of Kabuki-like phenotype (rather than true Kabuki syndrome), where aCGH and Mendeliome analyses have high diagnostic yield. Based on our findings we conclude that for new patients with Kabuki-like phenotypes it is possible to choose a specific molecular testing approach that has the highest detection rate for a given MLL2-Kabuki score, thus fostering more precise patient diagnosis and improved management in these genetically- and phenotypically heterogeneous clinical entities.

• MeSH
• dítě MeSH
• DNA vazebné proteiny genetika   MeSH
• elongační faktory genetika   MeSH
• exom MeSH
• fenotyp * MeSH
• genetická heterogenita * MeSH
• genotyp * MeSH
• histondemethylasy genetika   MeSH
• jaderné proteiny genetika   MeSH
• krevní nemoci diagnóza   genetika   patofyziologie   MeSH
• lidé MeSH
• lidské chromozomy, pár 14 MeSH
• malý jaderný ribonukleoprotein U5 genetika   MeSH
• mandibulofaciální dysostóza genetika   MeSH
• mentální retardace genetika   MeSH
• mikrocefalie genetika   MeSH
• mnohočetné abnormality diagnóza   genetika   patofyziologie   MeSH
• nádorové proteiny genetika   MeSH
• nádorové supresorové proteiny genetika   MeSH
• obličej abnormality   patofyziologie   MeSH
• předškolní dítě MeSH
• proteiny nervové tkáně genetika   MeSH
• receptory N-methyl-D-aspartátu genetika   MeSH
• srovnávací genomová hybridizace MeSH
• ubikvitinligasy genetika   MeSH
• vestibulární nemoci diagnóza   genetika   patofyziologie   MeSH
• vysoce účinné nukleotidové sekvenování MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• kazuistiky MeSH

Snížená exprese ubikviterní NRl podjednotky NMDA receptoru v některých oblastech mozku osob trpících schizofrenií je dávána do souvislosti s jednonukleotidovými polymorfizmy (SNP) v genu pro tuto podjednotku (GRINl). Také neurovývojový (animální) model psychóze podobného chovaní SOdenního potkana (kmen Wistar, 50. PND), založený na intrakraniální infuzi kyseliny chinolinové (QUIN; 250 nmol/0,25 pL NaCl do každé z postranních mozkových komor) neonatálním potkanům (12. PND), charakterizuje pokles exprese proteinu ubikviterní NRl podjednotky v obou hipokampech, který provází porucha ve zpracování sensorických informací (deficit v prepulzní inhibici úlekové reakce) pozorovaná také u osob trpících schizofrenií. Protože však změnu v proteinu NRl podjednotky provázely 1 zmeny v expresi většiny NR2 podjednotek, nebylo možné prokázat přímý vztah mezi sníženou expresí NRl a změnami v prepulzní inhibici akustického úleku. Proto jsme do obou hipokampů potkana 50. PND infundovali antisense oligodeoxynukleotid (aODN) specifický pro NRl podjednotku. Za 24 hod. po infuzi jsme prokázali snížení exprese proteinu hipokampální NRl, ale prepulzní inhibice akustického úleku zůstala nezměněna. V práci se navrhuje další postup při vymezování úlohy NMDA-Rl v patofyziologii schizofrenie.

Decreased expression of ubiquitous NMDA-NR1 subunit in some schizophrenic brain regions has been related to several single nuc- leotide polymorphisms (SNP) in the subunit gene ( GRIN1 ). Also neurodevelopmental (animal) model of schizophrenia-like behaviour of 50-day-old Wistar rat males, which were neonatally treated with quinolinic acid (QUIN; 250 nmol/0.25 μL NaCl into each later al cerebral ventricle on postnatal day 12), exhibited a decrease in the hippocampal subunit NR1 protein together with a deficit in the sen- sorimotor gating (deficit in the prepulse inhibition of startle reaction) accompanying schizophrenia. Because changes in the su bunit NR1 protein went with changed expression in most of NR2 subunits, it was impossible to reveal a direct relation between the dec reased expression of NR1 protein and changed prepulse inhibition of the acoustic startle. Therefore, we infused bilaterally a single d ose of antisense oligodeoxynucleotide (aODN) specific for NR1 subunit into ventral hippocampi of 50-day-old rat males. Twenty four hou rs later we found decreased hippocampal levels of NR1 protein, but prepulse inhibition of the acoustic startle remained unchanged. We discuss further study course delimitating the role of NMDA-R1 subunit in pathophysiology of schizophrenia.

• MeSH
• antisense oligodeoxyribonukleotidy genetika   MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• financování organizované MeSH
• hipokampus fyziologie   účinky léků   MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• potkani Wistar fyziologie   genetika   MeSH
• receptory N-methyl-D-aspartátu genetika   účinky léků   MeSH
• reflex akustický fyziologie   genetika   MeSH
• schizofrenie etiologie   genetika   MeSH
• úleková reakce genetika   účinky léků   MeSH
• western blotting metody   využití   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• zvířata MeSH