Duktální adenokarcinom slinivky břišní (PDAC) je agresivní onemocnění, jehož incidence v populaci narůstá a do budoucna i výrazně narůstat bude. I přes veškerou snahu 5leté přežívání pacientů s PDAC obvykle nepřesahuje 10 %. Základem léčby prakticky v jakémkoliv stadiu je hlavně chemoterapie. Ostatní modality léčby se bohužel dají využívat jen ojediněle. Jednu takovou zřídkavou možnost představuje použití inhibitorů PARP, v České republice konkrétně hlavně olaparibu, u pacientů s nádory slinivky břišní s mutací BRCA, kteří dle indikace neprogredují při chemoterapii s platinovým derivátem. Nynější výsledky však naznačují, že by indikace této dobře snášené léčby měly být rozšířeny na větší populaci pacientů.

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is aggressive disease with permanently rising incidence in population. We also expect further growth in the near future. Despite all efforts, the 5year survival of our patients with PDAC usually does not exceed 10 %. The basis of treatment at any stage is mainly chemotherapy. Unfortunately, other modalities can only be used in rare cases. One such situation is represented by PARP inhibitors, in the Czech Republic particularly by olaparib, intended for patients with advanced PDAC not progressing during the platinumbased chemotherapy. Current results suggest that this well-tolerated treatment could be provided to broader spectrum of patients.

Hepatocellular carcinoma (HCC) cells critically depend on PARP1 and CHK1 activation for survival. Combining the PARP inhibitor (PARPi) olaparib with a CHK1 inhibitor (MK-8776, CHK1i) produced a synergistic effect, reducing cell viability and inducing marked oxidative stress and DNA damage, particularly in the HepG2 cells. This dual treatment significantly increased apoptosis markers, including γH2AX and caspase-3/7 activity. Both HCC cell lines exhibited heightened sensitivity to the combined treatment. The effect of drugs on the expression of proliferation markers in an olaparib-resistant patient-derived xenograft (PDX) model of ovarian cancer was also investigated. Ovarian tumors displayed reduced tissue growth, as reflected by a drop in proliferation marker Ki-67 levels in response to PARPi combined with CHK1i. No changes were observed in corresponding liver tissues using Ki-67 and pCHK staining, which indicates the absence of metastases and a hepatotoxic effect. Thus, our results indicate that the dual inhibition of PARP and CHK1 may prove to be a promising therapeutic approach in the treatment of primary HCC as well as OC tumors without the risk of liver metastases, especially in patients with olaparib-resistant tumor profiles.

• MeSH
• apoptóza účinky léků   MeSH
• buňky Hep G2 MeSH
• checkpoint kinasa 1 metabolismus   antagonisté a inhibitory   MeSH
• ftalaziny * farmakologie   MeSH
• hepatocelulární karcinom * farmakoterapie   patologie   metabolismus   MeSH
• játra účinky léků   patologie   metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• myši MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádory jater * farmakoterapie   patologie   metabolismus   MeSH
• nádory vaječníků * farmakoterapie   patologie   metabolismus   MeSH
• PARP inhibitory farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• piperaziny * farmakologie   MeSH
• poškození DNA účinky léků   MeSH
• proliferace buněk účinky léků   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie farmakologie   terapeutické užití   škodlivé účinky   MeSH
• pyrazoly farmakologie   MeSH
• pyrimidiny MeSH
• synergismus léků * MeSH
• viabilita buněk účinky léků   MeSH
• xenogenní modely - testy protinádorové aktivity * MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• myši MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

BACKGROUND: Poly (ADP ribose) polymerase inhibitors (PARPis) are a treatment option for patients with advanced high-grade serous or endometrioid ovarian carcinoma (OC). Recent guidelines have clarified how homologous recombination deficiency (HRD) may influence treatment decision-making in this setting. As a result, numerous companion diagnostic assays (CDx) have been developed to identify HRD. However, the optimal HRD testing strategy is an area of debate. Moreover, recently published clinical and translational data may impact how HRD status may be used to identify patients likely to benefit from PARPi use. We aimed to extensively compare available HRD CDx and establish a worldwide expert consensus on HRD testing in primary and recurrent OC. METHODS: A group of 99 global experts from 31 different countries was formed. Using a modified Delphi process, the experts aimed to establish consensus statements based on a systematic literature search and CDx information sought from investigators, companies and/or publications. RESULTS: Technical information, including analytical and clinical validation, were obtained from 14 of 15 available HRD CDx (7 academic; 7 commercial). Consensus was reached on 36 statements encompassing the following topics: 1) the predictive impact of HRD status on PARPi use in primary and recurrent OC; 2) analytical and clinical validation requirements of HRD CDx; 3) resource-stratified HRD testing; and 4) how future CDx may include additional approaches to help address unmet testing needs. CONCLUSION: This manuscript provides detailed information on currently available HRD CDx and up-to-date guidance from global experts on HRD testing in patients with primary and recurrent OC.

• MeSH
• delfská metoda MeSH
• homologní rekombinace MeSH
• konsensus * MeSH
• lidé MeSH
• nádorové biomarkery genetika   MeSH
• nádory vaječníků * genetika   diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• PARP inhibitory * terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• srovnávací studie MeSH

Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors (PARPis) are currently used to treat BRCA1/2 mutant cancers. Although PARPi sensitivity has been attributed to homologous recombination (HR) defects, other roles of HR factors have also been linked to response to PARPi, including replication fork protection. In this study, we investigated PARPi sensitivity in ovarian cancer patient-derived xenograft (PDX) models in relation to HR proficiency and replication fork protection. Analysis of BRCA1/2 status showed that in our cohort of 31 ovarian cancer PDX models 22.6% harbored a BRCA1/2 alteration (7/31), and 48.3% (15/31) were genomically unstable as measured by copy number alteration analysis. In vivo, PARPi olaparib response was measured in 15 selected PDX models. Functional assessment of HR using ex vivo irradiation-induced RAD51 foci formation identified all olaparib-sensitive PDX models, including four models without BRCA1/2 alterations. In contrast, replication fork protection or replication speed in ex vivo tumor tissue did not correlate with olaparib response. Targeted panel sequencing in olaparib-sensitive models lacking BRCA1/2 alterations revealed a MUS81 variant as a possible mechanism underlying PARPi sensitivity. Combined, we show that ex vivo RAD51 analysis effectively predicts in vivo olaparib response and revealed a subset of PARPi-sensitive, HR-deficient ovarian cancer PDX models, lacking a BRCA1/2 alteration.

• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

• MeSH
• chronická lymfatická leukemie genetika   MeSH
• DNA-dependentní DNA-polymerasy genetika   metabolismus   MeSH
• DNA-primasa genetika   metabolismus   MeSH
• extracelulární matrix metabolismus   patologie   MeSH
• geny p53 genetika   MeSH
• glioblastom metabolismus   patologie   MeSH
• pericyty metabolismus   patologie   MeSH
• protein BRCA1 genetika   metabolismus   MeSH
• Publikační typ
• souhrny MeSH

Prezentovaná kazuistika se zabývá léčbou pacientky s recidivou ovariálního karcinomu a současně zjištěnou tuberkulózou plic. Případ demonstruje možnost užití inhibitoru PARP (po[y(ADP-ribóza) poiymerázy) v kombinaci s antituberkulózní léčbou a upozorňuje na důležitost zhodnocení farmakologických interakcí.

The presented case report deals with the treatment of a patient with recurrent ovarian cancer and concurrently diagnosed pulmonary tuberculosis. The case demonstrates the possibility of using a PARP inhibitor in combination with antituberculosis treatment and highlights the importance of evaluating pharmacological interactions.

Terapie léky ze skupiny inhibitorů poiy(ADP-ribóza) polymerázy (PARP) je nejmodernějším krokem v léčbě ovariálního karcinomu. Až u poloviny karcinomů vaječníků lze nalézt defekt homologní rekombinace, jednoho ze způsobů opravy DNA. Proto se tento nádor stal modelem pro vývoj látek, které terapeuticky zasahují na úrovni reparace DNA. Buňky s poruchou homologní rekombinace musí využívat jiné cesty opravy DNA. Tyto cesty se tak stávají terapeutickým cílem. Proteiny rodiny PARP, především PARP1, hrají významnou roli v opravě jednovláknových zlomů DNA mechanismem nahrazování jednotlivých bází (base excision repair). Inhibice PARP vede ke kumulaci jednovláknových zlomů DNA, a následně, v důsledku kolapsu replikační vidlice, i k nahromadění dvouvláknových zlomů DNA. Tyto zlomy jsou ale opravovány jiným reparačním mechanismem - právě homologní rekombinací. Vyřazení dalšího z mechanismů opravy DNA inhibicí proteinu PARP olaparibem vede ke zvýšení citlivosti nádorových buněk k chemoterapii, nebo přímo k tzv. syntetické letaLitě. Tato léčba byla donedávna vyhrazena pacientkám s prokázanou germinální nebo somatickou mutací genů BRCA1 a BRCA2. Data o účinnosti PARP inhibitoru niraparibu však dovolila standardní použití u všech pacientek s pokročilým ovariálním karcinomem bez ohledu na mutační status. Prezentovaná kazuistika předkládá popis průběhu onemocnění u pacientky bez prokázané germinální nebo somatické mutace genů BRCA1 nebo BRCA2 s pokročilým high-grade serózním karcinomem ovaria, jíž byl po primární adjuvantní léčbě chemoterapií podáván perorální PARP inhibitor - niraparib - v udržovací léčbě. Přes vyšší toxicitu v úvodu léčby bylo, i za použití techniky deeskalace a reeskalace dávky, dosaženo dlouhodobého přežití bez známek onemocnění se zachováním vynikající kvality života.

Therapy with drugs from the group of poiy(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors is the latest step in the treatment of ovarian cancer. Defects in homologous recombination, one of the DNA repair pathways, can be found in up to half of ovarian cancers. Therefore, this tumor has become a model for the development of agents that therapeutically intervene at the level of DNA repair. Cells with defects in homologous recombination must use other DNA repair pathways. These pathways thus become therapeutic targets. PARP family proteins, particularly PARP1, play an important role in the repair of single-stranded DNA breaks by base excision repair. Inhibition of PARP leads to the accumulation of single-stranded DNA breaks and subsequently, due to replication fork collapse, to the accumulation of double-stranded DNA breaks. However, these breaks are repaired by another repair mechanism - homologous recombination. Knocking out another DNA repair mechanism by inhibiting the PARP protein with olaparib leads to i ncreased sensitivity of cancer cells to chemotherapy or directly to so-called synthetic lethality. Until recently, this treatment was reserved for patients with proven germline or somatic mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes. However, data on the efficacy of the PARP inhibitor niraparib allowed standard use in all patients with advanced ovarian cancer regardless of mutational status. The present case report describes the course of disease in a patient without a proven germline or somatic mutation of the BRCA1 or BRCA2 genes with advanced high-grade serous ovarian cancer who was treated with the oral PARP inhibitor niraparib as maintenance therapy after primary adjuvant chemotherapy. Despite higher toxicity in the initial treatment, long-term disease-free survival with preservation of an excellent quality of life was achieved, even using dose de-escalation and re-escalation techniques.

• Klíčová slova
• niraparib,
• MeSH
• homologní rekombinace účinky léků   MeSH
• kvalita života MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nádory vaječníků * farmakoterapie   genetika   mortalita   MeSH
• PARP inhibitory farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• přežití bez známek nemoci MeSH
• recidiva MeSH
• udržovací chemoterapie * MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Přestože mutace genů BRCA nacházíme u řady solidních nádorových onemocnění, je jejich testování doporučeno zejména u karcinomu prsu, vaječníků, prostaty či pankreatu. Inhibitory poly(adenosindifosfát-ribóza)poíymerázy (PARP) jsou peroráLní cílené léky užívané v léčbě u těchto diagnóz. Jejich účinek je očekáván především u BRCA mutovaných nádorových buněk, jelikož při prokázané mutaci je poškozena oprava dvouvláknových zlomů DNA a inhibice opravy DNA pomocí PARP vede právě k tvorbě dvojitých zlomů DNA, které tudíž nádorové buňky nejsou schopny opravit a zanikají. Z inhibitorů PARP se v klinické praxi uplatňují hlavně olaparib a niraparib, dále je registrován talazoparib či rucaparib. Tato práce shrnuje výsledky dosavadních klinických studií, současná doporučení a možnosti terapie inhibitory PARP v České republice u vybraných typů nádorů.

Although BRCA gene mutations are found in a number of solid cancers, their testing is recommended especially for breast, ovarian, prostate or pancreatic cancer. PARP inhibitors are oral targeted drugs used in the treatment of these diagnoses. Their effect is expected especially in BRCA-mutated tumor cells because the repair of DNA double-strand breaks is damaged in case of a proven mutation, and inhibitions of PARP leads to the double-strand-breaks, which the tumor cells are therefore unable to repair and dies. Among PARP inhibitors olaparib and niraparib are used in clinical practice, talazoparib and rucaparib are also approved. This article summarizes the results of available clinical studies, current recommendations and choice of PARP inhibitor therapy in the Czech Republic for selected types of tumors.

Nádory vaječníků jsou onemocněním s vysokou incidencí i mortalitou. V léčebném schématu došlo v posledních letech k významným změnám s příchodem inhibitorů poly(adenosindifosfát-ribóza)polymerázy (PARP), které zlepšily výsledky léčby. Jsou široce používané jako udržovací terapie u nově diagnostikovaného onemocnění a při relapsu onemocnění.

Ovarian tumors are a disease with a high incidence and mortality. There have been significant changes in the treatment schedule in recent years with the entry of poiyjADP-ribose] polymerase (PARP) inhibitors, which have improved significantly treatment outcomes. They are widely used as maintenance therapy for newly diagnosed disease and for disease relapse.

Asi u čtvrtiny mužů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty (mCRPC) můžeme nalézt mutaci v některém z genů, které se účastní oprav DNA pomocí homologní rekombinace. Proteinovou skupinu poly-adenozindifosfát-ribózo-polymeráz (PARP) můžeme zablokovat pomocí tzv. PARP inhibitorů a opravy DNA tak neproběhnou. Prvním PARP inhibitorem, schváleným pro léčbu mCRPC progredujícího po léčbě abirateronem nebo enzalutamidem, je olaparib. Navíc v kombinaci s abirateronem jej můžeme použít již v první linii, kdy mCRPC progreduje na standardní hormonální léčbě.

About a quarter of men with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) have a mutation in one of the genes involved in DNA repair through homologous recombination. The protein group poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) can be blocked using so-called PARP inhibitors and DNA repair will not be done. The first PARP inhibitor approved for the treatment of mCRPC progressing after treatment with abiraterone or enzalutamide is olaparib. In addition, in combination with abiraterone, we can use it already in the first line, when mCRPC progresses on standard hormonal treatment.

• Klíčová slova
• olaparib,
• MeSH
• abirateron aplikace a dávkování   MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• kombinovaná farmakoterapie metody   MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů farmakoterapie   MeSH
• nádory prostaty rezistentní na kastraci farmakoterapie   genetika   komplikace   MeSH
• nádory prostaty * farmakoterapie   genetika   komplikace   MeSH
• PARP inhibitory * aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• protinádorové látky aplikace a dávkování   MeSH
• statistika jako téma MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH