Q59831588
Dotaz
Zobrazit nápovědu
The study investigated possible mechanisms by which second-generation taxanes, established as significantly more effective than paclitaxel in vitro, suppress a rat lymphoma model in vivo. The studied mechanisms included taxane pharmacokinetics, expression of genes dominating their metabolism (Cyp3a1/2) and transport (Abcb1) and genes controlling tumour angiogenesis (growth factors and receptors). SB-T-1214, SB-T-12854 and IDN5109 suppressed rat lymphoma more effectively than paclitaxel, SB-T-12851, SB-T-12852, SB-T-12853 or IDN5390 as well as P388D1 leukaemia cells in vitro. The greater anti-lymphoma effects of SB-T-1214 in rats corresponded to a higher bioavailability than with SB-T-12854, and lower systemic toxicity of SB-T-1214 for rats reflected its lower cytotoxicity for P388D1 cells in vitro. Suppression of Abcb1 and CYP3a1 expression by SB-T-1214 and IDN5109 could partly explain their anti-lymphoma effects, but not that of SB-T-12854. Growth factors genes Egf, Fgf, Pdgf, and Vegf associated with tumour angiogenesis had significantly lower expression following treatment with anti-lymphoma effective IDN5109 and their receptors were unaffected, whereas inefficient IDN5390 increased expression of the most important Vegf. The effective SB-T-12854 inhibited Egf, Egfr, Fgfr and Pdgfr expression, while the ineffective SB-T-12851, SB-T-12852 and SB-T-12853 inhibited only Egf or Egfr expression. Vegfr expression was inhibited significantly by SB-T-12851 and SB-T-12854, but effect of SB-T-12851 was compromised by induced Vegf expression. The very effective SB-T-1214 decreased the expression of Vegf, Egf and all receptors most prominently indicating the possible supporting role of these genes in anti-lymphoma effects. In conclusion, SB-T-1214, SB-T-12854 and IDN5109 are good candidates for further study.
- MeSH
- cytochrom P-450 CYP3A genetika MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- lymfom farmakoterapie metabolismus patologie MeSH
- membránové proteiny genetika MeSH
- P-glykoproteiny genetika MeSH
- patologická angiogeneze genetika MeSH
- plocha pod křivkou MeSH
- potkani Sprague-Dawley MeSH
- protinádorové látky krev farmakologie terapeutické užití MeSH
- regulace genové exprese u nádorů účinky léků MeSH
- taxoidy krev farmakologie terapeutické užití MeSH
- tumor burden účinky léků MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
Acyclic nucleoside phosphonates PMEDAP and PMEG modulate expression of selected proangiogenic genes in SD-lymphoma bearing rats. Antiangiogenic efficacy of PMEDAP is relatively weak and is manifested mainly by down-regulation of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptor VEGFR detectable 24 hours after treatment. Compound PMEG (an active metabolite of the prodrug GS-9219) down-regulates selected proangiogenic genes EGF, FGF, PDGF, VEGF, EGFR, FGFR, PDGFR and VEGFR much more efficiently. Its antiangiogenic potency persists and is more intensive 48 hours after treatment. Findings show that in vivo antitumour efficacy of both antimitotic acyclic nucleoside phosphonates PMEDAP and PMEG consequently affect the angiogenesis in T-cell lymphoma.
- MeSH
- adenin analogy a deriváty farmakologie MeSH
- destičkový růstový faktor genetika metabolismus MeSH
- epidermální růstový faktor genetika metabolismus MeSH
- erbB receptory genetika metabolismus MeSH
- fibroblastový růstový faktor 1 genetika metabolismus MeSH
- guanin analogy a deriváty farmakologie MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- lymfom T-buněčný genetika metabolismus patologie MeSH
- messenger RNA genetika metabolismus MeSH
- organofosforové sloučeniny farmakologie MeSH
- patologická angiogeneze metabolismus MeSH
- polymerázová řetězová reakce s reverzní transkripcí MeSH
- potkani Sprague-Dawley MeSH
- receptor 1 pro vaskulární endoteliální růstový faktor genetika metabolismus MeSH
- receptor fibroblastových růstových faktorů, typ 1 genetika metabolismus MeSH
- regulace genové exprese u nádorů účinky léků MeSH
- růstový faktor odvozený z trombocytů - receptor beta genetika metabolismus MeSH
- vaskulární endoteliální růstový faktor A genetika metabolismus MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
Nedávno bylo firmou Gilead Sciences (Foster City, CA, USA) zveřejněno potenciální cytostatikum GS-9219. Jde o nové lipofilní profarmakum látky cyprPMEDAP, z kterého se in vivo, ve dvou stupních, uvolní účinná látka PMEG. Látka GS-9219 má významný terapeutický potenciál při léčbě spontánního nehodgkinského lymfomu u psů a je perspektivní i pro použití v humánní medicíně. cyprPMEDAP tedy představuje klíčový intermediát v intracelulární aktivaci GS-9219. Oba acyklické nukleosidfosfonáty PMEG i cyprPMEDAP, na jejichž základě byla látka GS-9219 vyvinuta, byly objeveny v Ústavu organické chemie a biochemie AV ČR a tamtéž byl i podrobně prostudován jejich mechanismus účinku. Biologické studie na potkaním lymfomu byly provedeny na 1. LF UK.
Recently, Gilead Sciences (Foster City, CA, USA) presented a potential cytostatic drug GS-9219. It is a novel lipophilic prodrug of cyprPMEDAP, in vivo releasing the active compound PMEG in a two-step process. GS-9219 has shown a substantial therapeutic potential in treatment of spontaneous non- Hodgkin's lymphoma in dogs and its utilization in the human medicine is prospective. Hence, cyprPMEDAP represents a key intermediate in the intracellular activation of GS-9219. Both acyclic nucleoside phosphonates PMEG and cyprPMEDAP, serving as the basis for development of GS-9219, were discovered and their mechanism of action was investigated in detail at the Institute of Organic Chemistry and Biochemistry, Academy of Sciences of the Czech Republic. The biological studies using the rat lymphoma were carried out at the First Faculty of Medicine, Charles University.
- MeSH
- adenin analogy a deriváty terapeutické užití MeSH
- chemorezistence MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- financování organizované MeSH
- lidé MeSH
- lymfom farmakoterapie genetika MeSH
- potkani Sprague-Dawley MeSH
- proteiny spojené s mnohočetnou rezistencí k lékům genetika metabolismus MeSH
- protinádorové látky terapeutické užití MeSH
- regulace genové exprese u nádorů MeSH
- transplantace nádorů MeSH
- velikost orgánu MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- zvířata MeSH
- MeSH
- hematologické nádory krev metabolismus MeSH
- histologie MeSH
- látky indukující angiogenezi izolace a purifikace MeSH
- lymfom T-buněčný krev metabolismus MeSH
- modely u zvířat MeSH
- patologická angiogeneze etiologie MeSH
- potkani Sprague-Dawley abnormality genetika MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- zvířata MeSH
Článek přináší přehled současných představ o mechanizmu stárnutí a jeho odchylek – progerie a dlouhověkosti. Důraz je kladen na replikativní stárnutí, roli glykace a volných radikálů a na genetickou podmíněnost progerie i dlouhověkosti.
Contemporary views on the mechanisms of aging and aging variations – progeria and longevity are presented. Replicative aging, the roles of glycation and free radicals on the genetical determination of progeria and longevity are discussed.
- MeSH
- dlouhověkost genetika MeSH
- lidé MeSH
- progerie MeSH
- stárnutí fyziologie genetika MeSH
- volné radikály metabolismus MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
L-Asparagináza je cytostatikum bežne používané pri liečbe detskej akútnej lymfoblastickej leukémie. U pacientov s fúznym génom TEL/AML1 bola zistená zvýšená citlivosť na toto terapeutikum. Táto geneticky definovaná skupina sa vyznačuje dobrou odpoveďou na liečbu, relaps však stále zostáva problémom pre asi 17 % detí. L- -Asparagináza depletuje asparagín a glutamín z extracelulárneho prostredia. U leukemických buniek bola popísaná znížená aktivita enzýmu asparagín syntetázy, ktorá tieto aminokyseliny syntetizuje. Predchádzajúce práce však paradoxne ukázali zvýšenú expresiu asparagín syntetázy u TEL/AML1[+] pacientov. Autori teda hlbšie analyzovali biochemickú cestu, ktorá ovplyvňuje syntézu asparagínu a glutamínu v malígnych lymfoidných bunkách. Analýza dát expresného profilovania pacientov s akútnou lymfoblastickou leukémiou poukázala na signifikantne nižšiu hladinu génu pre glutamát dehydrogenázu u TEL/AML[+] leukémií v porovnaní s TEL/AML1[-]. Tento jav bol potvrdený aj pomocou kvantitatívnej RT-PCR. Autori predpokladajú, že práve nedostatočná funkcia glutamát dehydrogenázy vedie v konečnom dôsledku k nedostatočnej tvorbe glutamínu v bunke a tento nedostatok zvyšuje expresiu asparagín syntetázy. Možnosť bunkového metabolizmu reagovať na obmedzenie vonkajšieho prísunu asparagínu a glutamínu po podaní L-Asparaginázy je tak oslabená. Úplné objasnenie procesov, ktoré sú zodpovedné za zvýšenú senzitivitu k L-Asparagináze, by mohlo ovplyvniť doterajšie terapeutické postupy.
L-Asparaginase is a drug commonly used in the therapy of childhood lymphoblastic leukaemias. A higher sensitivity to L-Asparaginase has been detected in patients with TEL/AML1 fusion gene. This genotypically-defined group is distinguished by a good response to the therapy, yet relapses still occur in 17% of children. L-asparaginase depletes asparagines and glutamine from extracellular enviroment. The activity of asparagine synthetase that synthesizes these amino acids is reduced in leukaemic cells. This paper, as well as some previous studies, paradoxically proves increased expression of asparagine synthetase in TEL/AML1[+] patients. The authors have carried out a deep analysis of the biochemical cascade that affects the synthesis of asparagine and glutamine in malignant lymphoid cells. The analysis of expression profiling data from patients with acute lymphoblastic leukaemias have showed significantly decreased gene expression of glutamate dehydrogenase in TEL/AML1[+] patients, as compared with TEL/AML1[-] patients. This phenomenon has also been confirmed by quantitative real-time PCR. The authors assume that an insufficient function of glutamate dehydrogenase leads to an insufficient synthesis of glutamine in the cell, leading to an increased expression of asparagine synthetase gene. The cellular metabolism’s ability to react to the limited asparagine and glutamine intake from extracellular enviroment following the administration of LAsparaginase is thus weakened. An explanation of the higher sensitivity to L-Asparaginase of the specific subgroup of patients could affect existing therapeutical procedures.
- MeSH
- akutní lymfatická leukemie farmakoterapie genetika terapie MeSH
- asparaginasa farmakokinetika terapeutické užití účinky léků MeSH
- asparaginsynthetasa MeSH
- dítě MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- fúze genů MeSH
- glutamátdehydrogenasa MeSH
- lidé MeSH
- protinádorové látky farmakokinetika farmakologie terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- Publikační typ
- srovnávací studie MeSH