PURPOSE: Patients with high-grade serous ovarian carcinoma (HGSOC) are virtually insensitive to immune checkpoint inhibitors (ICI) employed as standalone therapeutics, at least in part reflecting microenvironmental immunosuppression. Thus, conventional chemotherapeutics and targeted anticancer agents that not only mediate cytotoxic effects but also promote the recruitment of immune effector cells to the HGSOC microenvironment stand out as promising combinatorial partners for ICIs in this oncological indication. EXPERIMENTAL DESIGN: We harnessed a variety of transcriptomic, spatial, and functional assays to characterize the differential impact of neoadjuvant paclitaxel-carboplatin on the immunological configuration of paired primary and metastatic HGSOC biopsies as compared to neoadjuvant chemotherapy (NACT)-naïve HGSOC samples from five independent patient cohorts. RESULTS: We found NACT-driven endoplasmic reticulum stress and calreticulin exposure in metastatic HGSOC lesions culminates with the establishment of a dense immune infiltrate including follicular T cells (TFH cells), a prerequisite for mature tertiary lymphoid structure (TLS) formation. In this context, TLS maturation was associated with an increased intratumoral density of ICI-sensitive TCF1+PD1+ CD8+ T cells over their ICI-insensitive TIM-3+PD1+ counterparts. Consistent with this notion, chemotherapy coupled with a PD1-targeting ICI provided a significant survival benefit over either therapeutic approach in syngeneic models of HGSOC bearing high (but not low) tumor mutational burden. CONCLUSIONS: Altogether, our findings suggest that NACT promotes TLS formation and maturation in HGSOC lesions, de facto preserving an intratumoral ICI-sensitive T-cell phenotype. These observations emphasize the role of rational design, especially relative to the administration schedule, for clinical trials testing chemotherapy plus ICIs in patients with HGSOC. See related commentary by Bravo Melgar and Laoui, p. 10.

• MeSH
• CD8-pozitivní T-lymfocyty * imunologie   účinky léků   MeSH
• ektopické lymfoidní struktury * imunologie   patologie   MeSH
• hepatocytární jaderný faktor 1-alfa * genetika   metabolismus   MeSH
• inhibitory kontrolních bodů * terapeutické užití   farmakologie   MeSH
• karboplatina aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nádorové mikroprostředí * imunologie   účinky léků   MeSH
• nádory vaječníků * farmakoterapie   imunologie   patologie   MeSH
• neoadjuvantní terapie metody   MeSH
• paclitaxel aplikace a dávkování   terapeutické užití   farmakologie   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie terapeutické užití   farmakologie   MeSH
• serózní cystadenokarcinom farmakoterapie   patologie   imunologie   MeSH
• stres endoplazmatického retikula účinky léků   imunologie   MeSH
• tumor infiltrující lymfocyty imunologie   účinky léků   metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Intratumoral tertiary lymphoid structures (TLSs) have been associated with improved outcome in various cohorts of patients with cancer, reflecting their contribution to the development of tumor-targeting immunity. Here, we demonstrate that high-grade serous ovarian carcinoma (HGSOC) contains distinct immune aggregates with varying degrees of organization and maturation. Specifically, mature TLSs (mTLS) as forming only in 16% of HGSOCs with relatively elevated tumor mutational burden (TMB) are associated with an increased intratumoral density of CD8+ effector T (TEFF) cells and TIM3+PD1+, hence poorly immune checkpoint inhibitor (ICI)-sensitive, CD8+ T cells. Conversely, CD8+ T cells from immunologically hot tumors like non-small cell lung carcinoma (NSCLC) are enriched in ICI-responsive TCF1+ PD1+ T cells. Spatial B-cell profiling identifies patterns of in situ maturation and differentiation associated with mTLSs. Moreover, B-cell depletion promotes signs of a dysfunctional CD8+ T cell compartment among tumor-infiltrating lymphocytes from freshly isolated HGSOC and NSCLC biopsies. Taken together, our data demonstrate that - at odds with NSCLC - HGSOC is associated with a low density of follicular helper T cells and thus develops a limited number of mTLS that might be insufficient to preserve a ICI-sensitive TCF1+PD1+ CD8+ T cell phenotype. These findings point to key quantitative and qualitative differences between mTLSs in ICI-responsive vs ICI-irresponsive neoplasms that may guide the development of alternative immunotherapies for patients with HGSOC.

• MeSH
• CD8-pozitivní T-lymfocyty MeSH
• ektopické lymfoidní struktury * MeSH
• fenotyp MeSH
• lidé MeSH
• nádorové mikroprostředí MeSH
• nádory plic * MeSH
• nádory vaječníků * patologie   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * MeSH
• tumor infiltrující lymfocyty MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Liposarcomas (LPS) are the most frequent malignancies in the soft tissue sarcoma family and consist of five distinctive histological subtypes, termed well-differentiated LPS, dedifferentiated LPS (DDLPS), myxoid LPS (MLPS), pleomorphic LPS, and myxoid pleomorphic LPS. They display variations in genetic alterations, clinical behavior, and prognostic course. While accumulating evidence implicates a crucial role of the tumor immune contexture in shaping the response to anticancer treatments, the immunological landscape of LPS is highly variable across different subtypes. Thus, DDLPS is characterized by a higher abundance of infiltrating T cells, yet the opposite was reported for MLPS. Interestingly, a recent study indicated that the frequency of pre-existing T cells in soft tissue sarcomas has a predictive value for immune checkpoint inhibitor (CPI) therapy. Additionally, B cells and tertiary lymphoid structures were identified as potential biomarkers for the clinical outcome of LPS patients and response to CPI therapy. Furthermore, it was demonstrated that macrophages, predominantly of M2 polarization, are frequently associated with poor prognosis. An improved understanding of the complex LPS immune contexture enables the design and refinement of novel immunotherapeutic approaches. Here, we summarize recent studies focusing on the clinicopathological, genetic, and immunological determinants of LPS.

• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH

• MeSH
• ektopické lymfoidní struktury MeSH
• lidé MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• nádory prsu * diagnóza   patologie   MeSH
• triple-negativní karcinom prsu diagnóza   patologie   MeSH
• tumor infiltrující lymfocyty MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Roztroušená skleróza mozkomíšní (RS) je imunopatologická neurodegenerativní nemoc, v jejíž patofyziologii byla až donedávna zdůrazňována klíčová úloha abnormálně polarizovaných subsetů T lymfocytů Th1 a Th17. B lymfocytární systém nebyl v RS považován za podstatnou složku poškozujícího zánětu. Nyní je experimentálně doloženo a potvrzeno výsledky klinických studií, že B lymfocyty jsou naopak velmi podstatnou součástí imunopatogeneze RS. B lymfocyty slouží jako vysoce efektivní buňky prezentující antigeny T lymfocytům. V poškozujícím zánětu stimulují preferenčně abnormální polarizaci T lymfocytů. V CNS byly prokázány organizované lymfatické struktury, které vznikají klonální expanzí B lymfocytů stimulovanou dosud nepoznanými antigeny. Po antigenní stimulaci B lymfocytů vyzrávají i lokálně ve strukturách CNS v plazmatické buňky, které tvoří autoprotilátky přímo se podílející na poškozování myelinových obalů neuronů. Je doložena cirkulace B lymfocytů mezi periferními sekundárními lymfatickými orgány a CNS. Jejich pohyb je regulován gradienty chemokinů a sfingosin‑fosfátu. Biologika, která cílí na molekulu CD20, specificky vyjádřenou na zralých B lymfocytech, prokázala vynikající účinnost v léčbě RS. Výhodou této léčby je její dobrý bezpečnostní profil.

Multiple sclerosis (MS) is an immunopathological neurodegenerative disease. Up to recently, the key role in MS was being assigned to the abnormally polarized Th1 and Th17 subsets of T cells. The participation of B cell system in damaging inflammation of MS was not considered important. Contrarily, it has been evidenced recently, both experimentally and clinically, that B cells are an integral part of the immunopathogenesis of MS. B cells are highly effective in the presentation of antigens to T cells. In damaging inflammation, they preferentially stimulate abnormal polarization of T cells. A presence of highly organised lymphatic structures in the central nervous system (CNS) has been described, originating from clonal expansion of B cells stimulated by still unknown antigens. After antigen stimulation, B cells terminally differentiate into plasma cells locally in the CNS structures, secreting autoantibodies participating on the damage of neuronal myelin sheaths. There is evidence of active circulation of B cells between peripheral secondary lymphoid organs and CNS. Their oriented movement is regulated by gradients of chemokines and sphingosinephosphates. Biological therapy of MS targeting CD20 molecule specifically expressed on mature B cells clearly demonstrated an excellent clinical response, with favorable safety profile.

• Klíčová slova
• ocrelizumab, CD20,
• MeSH
• B-lymfocyty cytologie   fyziologie   imunologie   patologie   MeSH
• ektopické lymfoidní struktury patologie   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky * farmakologie   imunologie   MeSH
• imunologické faktory farmakologie   imunologie   MeSH
• lidé MeSH
• oligoklonální proužky mozkomíšní mok   MeSH
• roztroušená skleróza * farmakoterapie   imunologie   krev   patofyziologie   MeSH
• T-lymfocyty fyziologie   imunologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• alergologie a imunologie MeSH
• imunitní systém MeSH
• Publikační typ
• učebnice MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• Učební osnovy. Vyučovací předměty. Učebnice
• NLK Obory
• alergologie a imunologie

Roztroušená skleróza (RS) je považována za imunopatologické neurodegenerativní onemocnění, v jehož patogenezi jsou zapojeny především abnormálně polarizované T lymfocyty subsetů Th1 a Th17. Nově bylo prokázáno zvláště na základě výsledků klinických studií, v nichž byla potvrzena klinická účinnost protilátek cílících na molekulu CD20 specificky vyjádřenou pouze na zralých B lymfocytech, že integrální součástí poškozujícího zánětu u nemocných s RS jsou také B lymfocyty. Ty mohou tvořit autoprotilátky, které jsou po vazbě na struktury CNS aktivací komplementového systému nebo fagocytózy odpovědné za jejich poškození. B lymfocyty jsou však především mimořádně účinnými buňkami schopnými předkládat antigeny T lymfocytům a podmínit jejich abnormální funkční polarizaci. Aktivované B lymfocyty lze prokázat ve zvýšené míře v mozkovém parenchymu nemocných s RS. U pacientů s primárně progresivní formou RS byly na mozkových obalech prokázány terciární lymfoidní struktury tvořené především B lymfocyty. Rozsáhlé klinické zkušenosti s aplikací biologické terapie anti CD20 v jiných indikacích ukazují, že bezprostřední i dlouhodobý klinický účinek této terapie je podmíněn unikátními vlastnostmi jednotlivých použitých protilátek. Okrelizumab se v tomto ohledu v léčbě RS jeví být jako nezastupitelný.

Multiple sclerosis (MS) is considered an immunopathological neurodegenerative illness, the pathogenesis of which mainly depends on abnormally polarized T lymphocytes of the T1 and T17 subsets. It has been shown recently, especially in clinical trials proving the clinical effectiveness of antibodies aiming at the CD20 antigen, specifically present on mature B lymphocytes only, that B lymphocytes also are an integral part of the destructive inflammation in MS. These lymphocytes may produce autoantibodies which, after establishing a link with CNS structures, can become responsible for their damage through activation of the complement or through phagocytosis. First of all, however, B lymphocytes are cells capable of very potent antigen presentation to T lymphocytes, thus inducing their abnormal functional polarization. The number of activated B lymphocytes is increased in the brain parenchyma of MS patients. In patients with primary progressive MS, tertiary lymphoid structures were found in the meninges, formed mostly by B lymphocytes. Ample clinical experience with the application of biological anti CD20 therapy in other indications shows that both immediate and long term clinical effect of this therapy depends on unique characteristics on individual antibodies used. Ocrelizumab seems to be irreplaceable for MS patients from this point of view.

• MeSH
• antigeny CD20 aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• B-lymfocyty fyziologie   patologie   účinky léků   MeSH
• biologická terapie * trendy   využití   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• hybridomy cytologie   účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• nežádoucí účinky léčiv prevence a kontrola   MeSH
• rovnováha Th1-Th2 fyziologie   genetika   účinky léků   MeSH
• roztroušená skleróza * diagnóza   farmakoterapie   imunologie   MeSH
• T-lymfocyty fyziologie   patologie   účinky léků   MeSH
• zánět diagnóza   etiologie   farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Už v devadesátých letech 20. století se začaly objevovat názory, že na vzniku a rozvoji aterosklerotického procesu se výrazně podílejí imunologické faktory. V roce 2001 pořádala Evropská společnost pro aterosklerózu v Ženevě sympozium s názvem „Imunitní systém v ateroskleróze“. Přes 200 vědeckých pracovníků a klinických specialistů zde předneslo nová data, která svědčila pro významný podíl imunologických faktorů na rozvoji aterosklerotických procesů. Podle současných názorů představují arterie terciární lymfoidní orgán (artery tertiary lymphoid organ – ATLO) s variabilní buněčnou strukturou produkující řadu imunokompetentních faktorů, které přímo i nepřímo průběh onemocnění ovlivňují. Smyslem tohoto sdělení je snaha přispět k současnému pohledu na komplexní úlohu ATLO při vzniku a rozvoji aterosklerózy.

Already in the 1990s, the views began to emerge that immunological factors are significantly associated with the onset and development of the atherosclerotic process. In 2001, the European Society for Atherosclerosis in Geneva organized a symposium called "Immune System in Atherosclerosis". More than 200 scientists and clinical specialists presented new data that testified to a significant proportion of immunological factors in the development of atherosclerotic processes. According to current views, the artery is a tertiary lymphoid organ (Artery Tertiary Lymphoid Organ – ATLO) with a variable cellular structure that produces a number of immunocompetent factors that directly and indirectly affect the course of the disease. The purpose of this paper is to contribute to the current view of the complex role of ATLO in the development and development of atherosclerosis..

• Klíčová slova
• terciární lymfoidní orgán,
• MeSH
• arterie patologie   MeSH
• aterosklerotický plát patologie   MeSH
• ateroskleróza * etiologie   imunologie   patologie   MeSH
• imunitní systém - jevy * MeSH
• inflamasomy fyziologie   MeSH
• lidé MeSH
• rizikové faktory MeSH
• T-lymfocyty fyziologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• ektopické lymfoidní struktury imunologie   klasifikace   patologie   MeSH
• exozómy imunologie   metabolismus   patologie   MeSH
• extracelulární matrix - proteiny imunologie   metabolismus   MeSH
• fenotyp MeSH
• fibroblasty asociované s nádorem metabolismus   patologie   MeSH
• hematologické nádory genetika   imunologie   patologie   MeSH
• lidé MeSH
• makrofágy imunologie   patologie   účinky léků   MeSH
• nádorové mikroprostředí * fyziologie   genetika   imunologie   MeSH
• nádory genetika   patologie   MeSH
• nika kmenových buněk genetika   imunologie   MeSH
• patologická angiogeneze imunologie   patologie   MeSH
• regulační B-lymfocyty imunologie   patologie   MeSH
• regulační T-lymfocyty imunologie   patologie   MeSH
• tukové buňky metabolismus   patologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

CHIP is a tetratricopeptide repeat (TPR) domain protein that functions as an E3-ubiquitin ligase. As well as linking the molecular chaperones to the ubiquitin proteasome system, CHIP also has a docking-dependent mode where it ubiquitinates native substrates, thereby regulating their steady state levels and/or function. Here we explore the effect of Hsp70 on the docking-dependent E3-ligase activity of CHIP. The TPR-domain is revealed as a binding site for allosteric modulators involved in determining CHIP's dynamic conformation and activity. Biochemical, biophysical and modeling evidence demonstrate that Hsp70-binding to the TPR, or Hsp70-mimetic mutations, regulate CHIP-mediated ubiquitination of p53 and IRF-1 through effects on U-box activity and substrate binding. HDX-MS was used to establish that conformational-inhibition-signals extended from the TPR-domain to the U-box. This underscores inter-domain allosteric regulation of CHIP by the core molecular chaperones. Defining the chaperone-associated TPR-domain of CHIP as a manager of inter-domain communication highlights the potential for scaffolding modules to regulate, as well as assemble, complexes that are fundamental to protein homeostatic control.

• MeSH
• alosterická regulace MeSH
• exprese genu MeSH
• interferonový regulační faktor 1 genetika   metabolismus   MeSH
• kinetika MeSH
• lidé MeSH
• lymfocyty cytologie   metabolismus   MeSH
• mapování interakce mezi proteiny MeSH
• molekulární modely MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádorový supresorový protein p53 genetika   metabolismus   MeSH
• proteasomový endopeptidasový komplex metabolismus   MeSH
• proteiny tepelného šoku HSP70 chemie   genetika   metabolismus   MeSH
• sekundární struktura proteinů MeSH
• terciární struktura proteinů MeSH
• ubikvitinace MeSH
• ubikvitinligasy chemie   genetika   metabolismus   MeSH
• vazba proteinů MeSH
• vazebná místa MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH