Kauzální léčba cystické fibrózy se v roce 2012 stala klinickou realitou díky modulátorům proteinu CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). V letošním roce se paleta těchto léků v ČR rozšířila o kombinaci elexakaftor, tezakaftor a ivakaftor pro nosiče alespoň jedné mutace F508del genu CFTR ve věku alespoň 12 let. V případě rozšíření použití i do mladších věkových kategorií bude kauzální léčba dostupná pro 90 % nemocných cystickou fibrózou v ČR.

Causal treatment of cystic fibrosis became a clinical reality in 2012 thanks to the CFTR protein (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) modulators. This year, the range of these drugs in the Czech Republic has expanded by a combination of elexacaftor, tezacaftor and ivacaftor for carriers of at least one F508del mutation of the CFTR gene at the age of at least 12 years. If the use is extended to younger age categories, causal treatment will be available for 90% of CF patients in the Czech Republic.

• Klíčová slova
• elexakaftor,
• MeSH
• aktivátory chloridových kanálů * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• cystická fibróza * farmakoterapie   MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• lidé MeSH
• protein CFTR účinky léků   MeSH
• pyrazoly aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• pyridiny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• pyrrolidiny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

BACKGROUND: Cystic fibrosis is caused by mutations in the gene encoding the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) protein, and nearly 90% of patients have at least one copy of the Phe508del CFTR mutation. In a phase 2 trial involving patients who were heterozygous for the Phe508del CFTR mutation and a minimal-function mutation (Phe508del-minimal function genotype), the next-generation CFTR corrector elexacaftor, in combination with tezacaftor and ivacaftor, improved Phe508del CFTR function and clinical outcomes. METHODS: We conducted a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled trial to confirm the efficacy and safety of elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor in patients 12 years of age or older with cystic fibrosis with Phe508del-minimal function genotypes. Patients were randomly assigned to receive elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor or placebo for 24 weeks. The primary end point was absolute change from baseline in percentage of predicted forced expiratory volume in 1 second (FEV1) at week 4. RESULTS: A total of 403 patients underwent randomization and received at least one dose of active treatment or placebo. Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor, relative to placebo, resulted in a percentage of predicted FEV1 that was 13.8 points higher at 4 weeks and 14.3 points higher through 24 weeks, a rate of pulmonary exacerbations that was 63% lower, a respiratory domain score on the Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (range, 0 to 100, with higher scores indicating a higher patient-reported quality of life with regard to respiratory symptoms; minimum clinically important difference, 4 points) that was 20.2 points higher, and a sweat chloride concentration that was 41.8 mmol per liter lower (P<0.001 for all comparisons). Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor was generally safe and had an acceptable side-effect profile. Most patients had adverse events that were mild or moderate. Adverse events leading to discontinuation of the trial regimen occurred in 1% of the patients in the elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor group. CONCLUSIONS: Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor was efficacious in patients with cystic fibrosis with Phe508del-minimal function genotypes, in whom previous CFTR modulator regimens were ineffective. (Funded by Vertex Pharmaceuticals; VX17-445-102 ClinicalTrials.gov number, NCT03525444.).

• MeSH
• aktivátory chloridových kanálů aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• aminofenoly aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• benzodioxoly aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• chinolony aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• chloridy analýza   MeSH
• cystická fibróza farmakoterapie   genetika   patofyziologie   MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• dvojitá slepá metoda MeSH
• fixní kombinace léků MeSH
• genotyp MeSH
• indoly aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mutace * MeSH
• pot chemie   MeSH
• protein CFTR genetika   MeSH
• pyrazoly aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• pyridiny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• pyrrolidiny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• usilovný výdechový objem MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• multicentrická studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH

• Publikační typ
• zprávy MeSH

Superior efficacy of elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ELX/TEZ/IVA) over tezacaftor/ivacaftor (TEZ/IVA) in people with cystic fibrosis (CF) and Phe508del/Phe508del genotype was shown in clinical trials. We utilized intestinal organoid approach to compare in vitro responses to these 2 CFTR modulator drug combinations and to check potential inter-individual variability in therapeutic response to the triple combination. Organoids from 17 subjects with Phe508del/Phe508del were screened with forskolin induced swelling assay. Significantly larger swelling, when exposed to ELX/TEZ/IVA as compared to TEZ/IVA, was observed in 16 of them. However, 1 sample showed no additional effect of ELX. The finding of unique CFTR variants in this sample indicates that genetic traits other than CF-causing CFTR mutation are worth exploring as they may have an impact on the definitive modulator drug response.

• MeSH
• aktivátory chloridových kanálů farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• aminofenoly farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• benzodioxoly farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• chinolony MeSH
• cystická fibróza * farmakoterapie   genetika   MeSH
• fixní kombinace léků MeSH
• indoly MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• organoidy * MeSH
• protein CFTR genetika   MeSH
• pyrazoly MeSH
• pyridiny MeSH
• pyrrolidiny MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

INTRODUCTION: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator modulator therapy improves nutritional status and quality of life. Clinical trials have shown pancreatic insufficiency conversion, mostly in pediatric patients treated with ivacaftor. Studies with elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ETI) in older patients have not suggested restoration of exocrine pancreas function, but quality data in adults are lacking. Our aim was to show the effect of ETI in adults with cystic fibrosis (CF) on nutritional status and digestive function. We hypothesized improvement of nutritional parameters and gastrointestinal symptoms, reduction of pancreatic enzyme replacement therapy, but uncertain improvement in exocrine pancreatic function. METHODS: We prospectively enrolled adults with CF treated with ETI from August 2021 to June 2022. We measured anthropometric parameters, laboratory nutritional markers, change of fecal elastase, pancreatic enzymes replacement therapy needs, and gastrointestinal symptoms. RESULTS: In the cohort of 29 patients (mean age 29.1 years), 82.8% suffered exocrine pancreatic insufficiency. After ETI, mean BMI increased by 1.20 kg/m2 (p < 0.001), mean body weight by 3.51 kg (p < 0.001), albumin by 2.81 g/L, and prealbumin by 0.06 (both p < 0.001). Only 1 patient, initially pancreatic insufficient (4.5%, p < 0.001), developed pancreatic sufficiency, indicated by increased fecal elastase from 45 μg/g to 442.1 μg/g. Mean change in lipase substitution decreased by 1,969 units/kg/day (p < 0.001) and stools frequency by 1.18 per day (p < 0.001). CONCLUSION: Our data suggest increased nutritional parameters, lower pancreatic substitution requirements, and improved defecation in adult CF patients on ETI. Improvement in exocrine pancreatic function might be mutation-specific and needs further study.

• MeSH
• aminofenoly terapeutické užití   MeSH
• benzodioxoly terapeutické užití   MeSH
• chinoliny MeSH
• chinolony terapeutické užití   MeSH
• cystická fibróza * farmakoterapie   komplikace   MeSH
• dospělí MeSH
• exokrinní pankreatická insuficience * farmakoterapie   etiologie   komplikace   MeSH
• fixní kombinace léků * MeSH
• gastrointestinální nemoci farmakoterapie   MeSH
• indoly * terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• nutriční stav * MeSH
• pankreatická elastasa metabolismus   MeSH
• prospektivní studie MeSH
• pyrazoly terapeutické užití   MeSH
• pyridiny terapeutické užití   MeSH
• pyrrolidiny terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

BACKGROUND: Physical activity is a crucial demand on cystic fibrosis treatment management. The highest value of oxygen uptake (VO2peak) is an appropriate tool to evaluate the physical activity in these patients. However, there are several other valuable CPET parameters describing exercise tolerance (Wpeak, VO2VT1, VO2VT2, VO2/HRpeak, etc.), and helping to better understand the effect of specific treatment (VE, VT, VD/VT etc.). Limited data showed ambiguous results of this improvement after CFTR modulator treatment. Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor medication improves pulmonary function and quality of life, whereas its effect on CPET has yet to be sufficiently demonstrated. METHODS: We performed a single group prospective observational study of 10 adolescent patients with cystic fibrosis who completed two CPET measurements between January 2019 and February 2023. During this period, elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor treatment was initiated in all of them. The first CPET at the baseline was followed by controlled CPET at least one year after medication commencement. We focused on interpreting the data on their influence by the novel therapy. We hypothesized improvements in cardiorespiratory fitness following treatment. We applied the Wilcoxon signed-rank test. The data were adjusted for age at the time of CPET to eliminate bias of aging in adolescent patients. RESULTS: We observed significant improvement in peak workload, VO2 peak, VO2VT1, VO2VT2, VE/VCO2 slope, VE, VT, RQ, VO2/HR peak and RR peak. The mean change in VO2 peak was 5.7 mL/kg/min, or 15.9% of the reference value (SD ± 16.6; p= 0.014). VO2VT1 improved by 15% of the reference value (SD ± 0.1; p= 0.014), VO2VT2 improved by 0.5 (SD ± 0.4; p= 0.01). There were no differences in other parameters. CONCLUSION: Exercise tolerance improved after elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor treatment initiation. We suggest that the CFTR modulator alone is not enough for recovering physical decondition, but should be supplemented with physical activity and respiratory physiotherapy. Further studies are needed to examine the effect of CFTR modulators and physical therapy on cardiopulmonary exercise tolerance.

• MeSH
• aminofenoly * terapeutické užití   MeSH
• benzodioxoly * terapeutické užití   MeSH
• chinolony * terapeutické užití   MeSH
• cystická fibróza * farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• dítě MeSH
• fixní kombinace léků * MeSH
• indoly * terapeutické užití   MeSH
• kardiorespirační zdatnost MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• pilotní projekty MeSH
• prospektivní studie MeSH
• pyrazoly * terapeutické užití   MeSH
• pyridiny * terapeutické užití   MeSH
• pyrrolidiny MeSH
• pyrroly terapeutické užití   MeSH
• spotřeba kyslíku MeSH
• tolerance zátěže účinky léků   MeSH
• zátěžový test MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• pozorovací studie MeSH

Introduction: Seminal clinical trials with the triple combination of elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor (ETI) demonstrated clinical efficacy in people with cystic fibrosis (pwCF) who carry at least one F508del mutation. However, due to exclusion criteria of these clinical trials, the effect of ETI was not studied in a substantial number of pwCF. Thus, we ran a single center trial to evaluate a clinical efficacy of ETI treatment in adult pwCF who were ineligible for enrollment in registration studies. Methods: PwCF on ETI with prior lumacaftor-ivacaftor therapy, severe airway obstruction, well-preserved lung function, or with airway infection with pathogens at risk of more rapid decline in lung function formed the study group, while all the others on ETI formed the control group. Lung function, nutritional status and sweat chloride concentration were assessed before and after initialization of ETI therapy over a 6-month period. Results: Approximately a half of the ETI-treated pwCF at the adult Prague CF center (49 of 96) were assigned to the study group. Their mean changes in body mass index ( + 1.04 kg/m2) and in sweat chloride concentration (-48.4 mmol/L) were similar to the control group ( + 1.02 kg/m2; -49.7 mmol/L), while the mean change in percent predicted forced expiratory volume in 1 s (ppFEV1; + 10.3 points) was significantly lower than in the control group ( + 15.8 points) (p = 0.0015). In the subgroup analysis, pwCF with severe airway obstruction (ppFEV1 <40) and pwCF with well-preserved lung function (ppFEV1 >90) showed a less potential for improvement in lung function during the ETI treatment than controls (median change in ppFEV1 + 4.9 points and + 9.5 points, respectively). Conclusion: PwCF not eligible for inclusion in clinical trials demonstrated improvement in lung function and nutritional status following the initiation of treatment with the ETI combination. Moderate increase in ppFEV1 was observed in those with severe airway obstruction or well-preserved lung function.

• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

• MeSH
• aktivátory chloridových kanálů terapeutické užití   MeSH
• aminofenoly * terapeutické užití   MeSH
• benzodioxoly * terapeutické užití   MeSH
• chinoliny terapeutické užití   MeSH
• chinolony * terapeutické užití   MeSH
• cystická fibróza * farmakoterapie   genetika   MeSH
• dospělí MeSH
• exokrinní pankreatická insuficience farmakoterapie   etiologie   genetika   MeSH
• fixní kombinace léků MeSH
• genotyp MeSH
• indoly * terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• protein CFTR * genetika   MeSH
• pyrazoly * terapeutické užití   MeSH
• pyridiny terapeutické užití   MeSH
• pyrrolidiny terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• dopisy MeSH
• kazuistiky MeSH

Cystická fibróza (CF) je autozomálne recesívne genetické ochorenie, ktoré je spôso bené genetickou mutáciou génu pre CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conduc tance Regulator), ktorý kóduje proteín – CF transmembránový regulátor vodivosti zabezpečujúci okrem iného aj pohyb chloridových iónov cez bunkovú membránu. Klinický obraz ochorenia je charakterizovaný chronickým zápalom bronchopulmo nálneho systému, pankreatickou insuficienciou a zvýšeným obsahom solí v pote. Cieľom práce bolo zistiť prínos inovatívnej kombinovanej terapie modulátormi CFTR proteínu ivakaftorom/tezakaftorom/elexafaktorom (Kaftrio) v kombinácii s ivakaf torom (Kalydeco) a ivakaftorom/lumakaftorom (Orkambi). Výsledky boli získané prostredníctvom dotazníka, ktorý vyplnilo 26 responden tov s CF užívajúcich tieto modulátory CFTR proteínu. Prieskumu sa zúčastnilo 20 žien a 6 mužov a priemerný vek respondentov bol 27,5 roka. Väčšina pacientov (92 %) bola nastavená na kombináciu ivakaftor/tezakaftor/elexafaktor v kombinácii s ivakaftorom, a to 24 mesiacov a aj 36 mesiacov. Dvaja pacienti (8 %) užívali ivakaf tor/lumakaftor 24 mesiacov a 36 mesiacov. Účinnosť inovatívnej terapie CF bola vyhodnotená hlavne prostredníctvom sledovania FEV1 (exspiračný objem vzduchu za jednu sekundu), chloridov v pote a hmotnosti pacientov, ktorých hodnoty boli zlepšené takmer u všetkých pacientov v porovnaní s obdobím pred indikovanou inovatívnou terapiou. To poukazuje na zmenu a zlepšenie funkcie dýchacích ciest. Z výsledkov možno potvrdiť, že inovatívna terapia modulátormi CFTR proteínu pre pacientov s CF významne zlepšila kvalitu života pacientov.

Cystic fibrosis (CF) is an autosomal recessive genetic disease caused by a genetic mutation of the gene for CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), which encodes a protein - CF transmembrane conductance regulator ensuring, among other things, the movement of chloride ions through the cell membrane. The clinical picture of the disease is characterized by chronic inflammation of the bronchopulmonary system, pancreatic insufficiency and increased salt content in sweat. The aim of the work was to determine the benefit of innovative combined therapy with CFTR protein modulators ivacaftor/tezacaftor/elexafactor (Kaftrio) in combination with ivacaftor (Kalydeco) and ivacaftor/lumakaftor (Orkambi). The results were obtained through a questionnaire filled out by 26 respondents with CF taking these CFTR protein modulators. 20 women and 6 men took part in the survey, and the average age of the respondents was 27.5 years. The majority of patients (92 %) were assigned to the combination of ivacaftor/tezacaftor/elexafactor in combination with ivacaftor for 24 months and 36 months. Two patients (8 %) took ivacaftor/lumacaftor for 24 months and 36 months. The effectiveness of the innovative CF therapy was evaluated mainly by monitoring the values of FEV1 (expiratory volume of air in one second), sweat chloride and weight of the patients, whose values were improved in almost all patients compared to the period before the indicated innovative therapy. This indicates a change and improvement in airway function. From the results, it can be confirmed that the innovative therapy with CFTR protein modulators for CF patients significantly improved the patients' quality of life.

Cystická fibróza (CF) je závažné postupně progredující a život limitující autosomálně recesivně dědičné multiorgánové onemocnění, charakterizované v dětském věku zejména neprospíváním a opakovanými respiračními infekty s dlouhodobým zahleněním. Vývoj onemocnění nelze predikovat ani při stále se zlepšujících diagnostických a terapeutických možnostech. Snaha o maximální kompenzaci základního onemocnění, prevenci a časnou léčbu komplikací, a zejména personalizovaná péče s umožněním inovativní terapie nemocným s dobrou compliance při splnění genetického a věkového hlediska, jsou podstatou aktuálního léčebného přístupu k nemocným s CF. S objevením a zavedením inovativní terapie modulátory transmembránového regulátoru vodivosti - proteinu CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) - do klinické praxe se od roku 2012 významně zlepšila kvalita života nemocných i prognóza onemocnění. V současné době jsou v České republice k dispozici čtyři typy modulátorů CFTR: potenciátor ivacaftor samostatně (Kalydeko) či v kombinaci s korektorem lumacaftor (Orkambi), s korektorem tezacaftor (Symkevi) nebo s dvěma korektory elexacaftor a tezacaftor (Kaftrio). Při nesplnění indikačních kritérií kauzální terapie zůstává snaha o maximální zintenzivnění symptomatické léčby se začleněním přístroje PhysioAssist neboli Simeox do každodenního režimu k usnadnění expektorace a zajištění efektivní airway clearance (hygieny dýchacích cest). Jak dokládá prezentovaná kazuistika 13leté dívky, klinický i funkční benefit z kauzální terapie lze očekávat i u nemocných s CF splňujících indikaci k léčbě modulátory podle registrace amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv.

Cystic fibrosis (CF) is a serious, age-progressive, life-limiting, autosomal recessively inherited multiorgan disease, characterized in childhood mainly by failure to thrive and recurrent respiratory infections with chronic obstruction. The development of the disease cannot be predicted even with ever-improving diagnostic and therapeutic options. Efforts to maximally compensate for the underlying disease, prevention and early treatment of complications, and especially personalized care with the possibility of innovative therapy in patients with good compliance while meeting genetic and age aspects, is the essence of the current therapeutic approach to patients with CF. With the discovery and introduction of innovative therapy with CFTR protein modulators into clinical practice, the quality of life of patients and the prognosis of the disease have significantly improved since 2012. There are currently four types of CFTR modulators available in the Czech Republic: the ivacaftor potentiator alone (Kalydeko) or in combination with the lumacaftor corrector (Orkambi), the tezacaftor corrector (Symkevi), or two elexacaftor and tezacaftor correctors (Kaftrio). If the indication criteria for causal therapy are not met, the effort remains to maximize the intensification of symptomatic treatment with the incorporation of PhysioAssist or Simeox into the daily regimen to facilitate expectoration and ensure effective airway clearance. As the presented case report of a 13-year-old girl demonstrates, clinical, laboratory and functional benefits from causal therapy can also be expected in CF patients who meet the indication for modulator treatment according to the U.S. Food and Drug Administration.

• Klíčová slova
• tezacaftor/ivacaftor,
• MeSH
• aktivátory chloridových kanálů chemie   terapeutické užití   MeSH
• cystická fibróza * farmakoterapie   genetika   MeSH
• dítě MeSH
• mutace genetika   účinky léků   MeSH
• poměr plicní ventilace a perfuze účinky léků   MeSH
• protein CFTR genetika   účinky léků   MeSH
• výroba orphan drugs MeSH
• výsledek terapie MeSH
• vzácné nemoci MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH