Navzdory lepšímu poznání molekulárních mechanismů podílejících se na patogenezi akutní myeloidní leukemie (AML) a určitému zlepšení přežití pacientů v posledních letech zůstává terapie AML stále klinickou výzvou. Z tohoto důvodu je důležité hledat nové terapie, které umožní dosažení remise. Ivosidenib, perorální inhibitor isocitrátdehydrogenázy 1 (IDH1), představuje cílenou léčbu, která jak u pacientů s nově diagnostikovanou AML s mutací IDH1 (IDH1m AML), tak u pacientů s relabovanou nebo refrakterní (R/R) IDH1m AML prokázala účinnost při použití v monoterapii nebo lépe v kombinaci s azacitidinem, venetoklaxem či intenzivní chemoterapií. Ivosidenib tak dokáže navodit u velké části pacientů s IDH1m AML léčebnou odpověď při zachování přijatelné bezpečnosti a umožní u části nemocných provedení alogenní transplantace krvetvorných buněk s největším kurativním potenciálem. Přehledová práce uvádí výsledky studií, které hodnotily léčbu ivosidenibem u AML.

Despite the better understanding of the molecular mechanisms contributing to the pathogenesis of acute myeloid leukemia (AML) and improved patient survival in recent years, AML therapy remains a clinical challenge. For this reason, it is important to search for new therapies that will enable the achievement of remission. Ivosidenib, an oral isocitrate dehydrogenase isoform 1 (IDH1) inhibitor, represents a targeted drug that has shown efficacy in patients with relapsed/refractory (R/R) and newly diagnosed IDH1 mutated (IDH1m) AML used as monotherapy or better in combination with azacitidine, venetoklax or intensive chemotherapy. Ivosidenib can induce a treatment response in a large subset of IDH1m AML patients while maintaining acceptable safety and allowing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with the highest potential to cure. The review highlights the study results that evaluated the treatment with ivosidenib in AML patients.

• Klíčová slova
• ivosidenib,
• MeSH
• akutní myeloidní leukemie * farmakoterapie   MeSH
• glycin analogy a deriváty   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory enzymů farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lékové interakce MeSH
• lidé MeSH
• protinádorové látky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• pyridiny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• směrnice pro lékařskou praxi jako téma MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Cholangiokarcinom patří mezi zhoubná nádorová onemocnění s velmi nepříznivou prognózou, pětileté přežití se týká méně než 10 % pacientů. Pokrok v oblasti molekulárních analýz těchto nádorů však velmi rozšířil možnosti cílené léčby. K nejčastěji identifikovaným změnám cholangiokarcinomu patří mutace isocitrátdehydrogenázy 1 (IDH1). Ivosidenib (Tibsovo®) jako cílený inhibitor této enzymatické varianty může nyní uplatnit svoji účinnost.

Patients suffering from cholangiocarcinoma have very unfavorable prognosis, 5 years survival is usually less than 10 %. Progress in molecular testing of this tumors revealed better possibilities of targeted therapy. One of the most represented changes is isocitrate dehydrogenase-1 (IDH-1) mutation. Selective inhibitor of mutated IDH-1 enzyme ivosidenib (Tibsovo®) is effective choice of treatment of this disease.

• Klíčová slova
• ivosidenib,
• MeSH
• cholangiokarcinom * diagnóza   farmakoterapie   genetika   MeSH
• cílená molekulární terapie * klasifikace   metody   MeSH
• isocitrátdehydrogenasa antagonisté a inhibitory   genetika   MeSH
• lidé MeSH
• míra přežití MeSH
• mutace účinky léků   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv klasifikace   MeSH
• prognóza MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Akutní myeloidní leukemie je nejčastějším typem akutní leukemie u dospělých. Dlouhodobé výsledky terapie zůstávají u většiny nemocných neuspokojivé. Pokračující výzkum procesu maligní transformace hematopoetické kmenové buňky poodhalil nové mutace, které představují atraktivní cíle pro moderní léky. Ivosidenib, inhibitor mutované izocitrátdehydrogenázy 1 (IDH1), prokázal v kombinaci s azacitidinem povzbudivé výsledky u nemocných s dříve neléčenou akutní myeloidní leukemií s IDH1 mutací. Přehledový článek diskutuje aktuální možnosti použití ivosidenibu u nemocných s akutní myeloidní leukemií v České republice.

Acute myeloid leukemia is the most common type of acute leukemia in adults. The long-term treatment results remain unsatisfactory for the majority of patients. Ongoing research into the process of malignant transformation of the hematopoietic stem cells has revealed new mutations that represent attractive targets for modern drugs. Ivosidenib, an inhibitor of mutated isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1), has shown encouraging results in combination with azacitidine in patients with previously untreated acute myeloid leukemia with an IDH1 mutation. The review discusses the current possibilities of using ivosidenib in patients with acute myeloid leukemia in the Czech Republic.

• Klíčová slova
• ivosidenib,
• MeSH
• akutní myeloidní leukemie * farmakoterapie   MeSH
• inhibitory enzymů farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• protinádorové látky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Východiska: Cholangiocelulární karcinom je agresivní maligní onemocnění s rostoucí incidencí a nepříznivou prognózou, přičemž medián přežití u pokročilého onemocnění činí přibližně 12 měsíců. Standardem léčby zůstává systémová chemoterapie na bázi platinového derivátu, avšak její účinnost je limitovaná. Genetické změny jako mutace IDH1 představují potenciální cíle pro cílenou terapii, zejména u pacientů s intrahepatálním cholangiocelulárním karcinomem. Ivosidenib, perorální inhibitor IDH1, prokázal ve studii fáze III ClarIDHy zlepšení přežití bez progrese onemocnění u pacientů s cholangiocelulárním karcinomem a mutací IDH1. Pozorování: Prezentujeme případ 62letého pacienta s pokročilým cholangiocelulárním karcinomem a mutací IDH1, u něhož na standardní chemoterapii po přechodné stabilizaci došlo k progresi. Pro přítomnost alterace IDH1 byl pacient léčen ivosidenibem v druhé linii. Na této léčbě došlo ke stabilizaci nemoci dle RECIST kritérií. Subjektivně však došlo k významnému kvalitativnímu zlepšení. Pacient dosáhl více než trojnásobně delšího přežití bez progrese v porovnání s přežitím dosaženým v rámci klinické studie, a to bez nutnosti redukce dávky. Závěr: Tento případ potvrzuje význam cílené terapie u pacientů s IDH1-mutovaným cholangiocelulárním karcinomem, kde je nejen dosažena objektivní stabilizace nemoci, ale i výrazné subjektivní zlepšení kvality života. Tento přístup podtrhuje význam molekulárního vyšetření a podporuje využití personalizované medicíny v léčbě vzácných typů nádorů, jako je cholangiocelulární karcinom, i přes relativně nízkou frekvenci objektivních odpovědí.

Background: Cholangiocarcinoma is an aggressive cancer with an increasing incidence and a poor prognosis, typically resulting in a median survival of about 12 months for advanced cases. The standard treatment has been platinum-based systemic chemotherapy, although its effectiveness is often limited. Genetic alterations, such as mutations in the IDH1 gene, offer potential targets for targeted therapies, particularly in patients with intrahepatic cholangiocarcinoma. Ivosidenib, an oral IDH1 inhibitor, has shown improved progression-free survival in patients with IDH1-mutated cholangiocarcinoma, according to phase III ClarIDHy study. Observation: We present the case of a 62-year-old patient diagnosed with advanced cholangiocarcinoma and an IDH1 mutation. The patient initially responded to standard chemotherapy, which led to a temporary stabilisation of the disease; however, progression was noted after 6 months. Given the presence of the IDH1 alteration, the patient was treated with ivosidenib as a second-line therapy. This treatment resulted in disease stabilisation according to RECIST criteria. Subjectively, the patient experienced a significant improvement in the quality of life. The patient achieved more than three times longer progression-free survival than was achieved in the clinical trial, without the need for dose reduction. Conclusion: This case highlights the importance of targeted therapy for patients with IDH1-mutated cholangiocarcinoma. Not only was objective disease stabilisation achieved, but there was also a significant subjective improvement in the quality of life. This underscores the value of molecular testing and supports the use of personalised medicine when treating rare cancer types like cholangiocarcinoma, even in instances where objective responses are relatively uncommon.

• Klíčová slova
• ivosidenib,
• MeSH
• cholangiokarcinom diagnostické zobrazování   diagnóza   farmakoterapie   komplikace   MeSH
• cílená molekulární terapie metody   MeSH
• isocitrátdehydrogenasa antagonisté a inhibitory   genetika   terapeutické užití   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nádory femuru diagnostické zobrazování   diagnóza   radioterapie   sekundární   MeSH
• nádory jater farmakoterapie   sekundární   MeSH
• počítačová rentgenová tomografie metody   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Isocitrátdehydrogenáza 1 a 2 (IDH1 a IDH2) jsou klíčové metabolické enzymy, které přeměňují isocitrát na α-ketoglutarát (αKG). Somatické bodové mutace na klíčovém argininovém zbytku (R132) v aktivním místě metabolického enzymu IDH1 vedou ke změně funkce IDH1, kdy buňka s touto mutací metabolizuje isocitrát nikoli na αKG, ale na D-2-hydroxyglutarát (2-HG), který je onkometabolitem způsobujícím zvýšenou methylaci lysinu histonu H3 a hypermethylaci DNA. Důsledkem jsou rozsáhlé epigenetické změny, které vedou ke globální dysregulaci genové exprese, zástavě diferenciace a inhibici apoptózy. Mutace IDH1 v R132 se vyskytují u 6 až 10 % pacientů s nově diagnostikovanou akutní myeloidní leukemií. Ivosidenib je inhibitorem enzymu IDH1 s mutací R132 (mIDH1). Léčba ivosidenibem vede u pacientů s akutní myeloidní leukemií k inhibici mIDH1 a normalizaci koncentrace αKG a 2-HG. Výsledkem je obnova diferenciace nádorových buněk. Na základě výsledků klinické studie AG120-C-001 schválil v červenci 2018 americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv ivosidenib v monoterapii pro léčbu dospělých s relabující nebo refrakterní akutní myeloidní leukemií (acute myeloid leukemia, AML) s mIDH1. Navazující klinická studie fáze 3, AGILE, srovnávající účinnost kombinace ivosidenib plus azacitidin oproti azacitidinu v monoterapii (plus placebo) u pacientů s AML s mIDH1 prokázala významně lepší léčebné výsledky při použití kombinovaného režimu. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv v USA v květnu 2022 a následně Evropská léková agentura v květnu 2023 schválily ivosidenib v kombinaci s azacitidinem pro léčbu nově diagnostikované AML s mIDH1.

Isocitrate dehydrogenase 1 and 2 (IDH1 and IDH2) are the key metabolic enzymes that convert isocitrate to α-ketoglutarate (αKG). Somatic point mutations at a key arginine residue (R132) in the active site of the metabolic enzyme IDH1 lead to a change in IDH1 function, when cells with this mutation metabolize isocitrate not to αKG but to D-2-hydroxyglutarate (2-HG), which is an oncometabolite causing increased methylation of histone H3 lysine and thus DNA hypermethylation. The consequence is extensive epigenetic changes that lead to global dysregulation of gene expression, arrest of differentiation and inhibition of apoptosis. IDH1 mutations in R132 occur in 6-10% of patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia (AML). Ivosidenib is an inhibitor of the enzyme IDH1 with the R132 mutation (mIDH1). Treatment with ivosidenib results in inhibition of mIDH1, normalization of αKG and 2-HG concentrations in leukemic cells of patients with AML, and, finally, restoration of leukemic cell differentiation. Based on the results of the AG120-C-001 clinical trial, the U.S. Food and Drug Administration (FDA) approved ivosidenib monotherapy in July 2018 for the treatment of adults with relapsed or refractory AML with mIDH1. A subsequent phase 3 clinical trial, AGILE, designed to compare the efficacy of the combination of ivosidenib plus azacitidine versus azacitidine monotherapy (plus placebo) in patients with AML with mIDHI, demonstrated significantly better treatment outcomes of the combination regimen. The FDA in the US in May 2022 and subsequently the European Medicines Agency in May 2023 approved ivosidenib in combination with azacitidine for the treatment of newly diagnosed AML with mIDHI.

• Klíčová slova
• ivosidenib, azacitidine, studie AG120-C-001, studie AGILE,
• MeSH
• akutní myeloidní leukemie * diagnóza   farmakoterapie   genetika   MeSH
• apoptóza genetika   MeSH
• cytostatické látky MeSH
• isocitrátdehydrogenasa * antagonisté a inhibitory   farmakologie   fyziologie   terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

V roce 2008 byly mutace u isocitrát dehydrogenázy 1 a 2 (mIDH 1 a 2) poprvé z celé řady typů solidních nádorů zjištěny u multiformního glioblastomu (GBM). Rok nato, tedy v roce 2009, byla prokázána přítomnost takové mutace u akutní myeloidní leukemie (AML). Blokátor mIDH 2 enasidenib se dostal na trh poprvé jako lék pro relabující/refrakterní AML u dospělých pacientů v roce 2017. V roce 2019 byl však pro léčbu relabující/refrakterní AML schválen blokátor mIDH 1 ivosidenib (AG-120). Koncem roku 2019 byl schválen i pro neléčené dospělé pacienty s AML. Již v průběhu časné fáze klinického hodnocení dostal vzhledem ke slibným výsledkům možnost využití v rámci programu rozšířeného přístupu. Zajímavé je, jak molekula léčiva procházela preklinickou fází a regulačním procesem. Stojí za povšimnutí, že obdržela rozhodnutí o registraci, i když ještě nebyla ukončena třetí fáze klinického hodnocení. Klinická hodnocení GBM a AML začala v březnu 2014. Rovněž probíráme okolnosti schválení ivosidenibu, a to nejdříve v případě dospělých pacientů s relabující/refrakterní AML a nikoli gliomu, kde byla mutace poprvé objevena.

In 2008, mutations in isocitric dehydrogenase 1 & 2 (mIDH 1 & 2) was first detected in glioblastoma multiforme (GBM) from among many types of solid tumour. Next year i.e. in 2009 acute myelogenous leukemia (AML) showed presence such mutation. mIDH 2 blocker enasidenib came into market for the first time for adult recurrent and relapsed AML in 2017. But mIDH 1 blocker ivosidenib (AG-120) is approved in 2019 in recurrent and relapsed AML. In the end 2019 it was approved for untreated adult AML. When it was in early phase trial it became eligible for special expanded access program as it showed encouraging results. Drug molecule's progress through preclinical and regulatory path is interesting. It is worthwhile to look into how it received market authorization while phase III trial was not over. Trial of both GBM and AML started in March 2014. Circumstances behind ivosidenib being first approved in adult recurrent and relapsed AML rather than in glioma where the mutation was first found are also discussed.

• Klíčová slova
• Ivosidenib, mIDH1,
• MeSH
• akutní myeloidní leukemie * farmakoterapie   metabolismus   MeSH
• cholangiokarcinom farmakoterapie   MeSH
• glioblastom farmakoterapie   MeSH
• glycin analogy a deriváty   MeSH
• inhibitory enzymů terapeutické užití   MeSH
• isocitrátdehydrogenasa antagonisté a inhibitory   genetika   účinky léků   MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• pyridiny terapeutické užití   MeSH

• Klíčová slova
• ivosidenib,
• MeSH
• akutní myeloidní leukemie farmakoterapie   MeSH
• glycin terapeutické užití   MeSH
• inhibitory enzymů terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• lidé MeSH
• nádory farmakoterapie   MeSH
• protinádorové látky * terapeutické užití   MeSH
• pyridiny terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• ivosidenib,
• MeSH
• cholangiokarcinom * farmakoterapie   MeSH
• glycin * terapeutické užití   MeSH
• isocitrátdehydrogenasa genetika   MeSH
• klinická studie jako téma metody   MeSH
• lidé MeSH
• pyridiny * terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• ivosidenib,
• MeSH
• akutní myeloidní leukemie * farmakoterapie   genetika   MeSH
• analýza přežití MeSH
• azacytidin aplikace a dávkování   MeSH
• isocitrátdehydrogenasa genetika   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• kombinovaná farmakoterapie metody   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• pyridiny * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH