talazoparib Dotaz Zobrazit nápovědu
- Klíčová slova
- talazoparib,
- MeSH
- doba přežití bez progrese choroby MeSH
- ftalaziny aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- geny BRCA1 MeSH
- geny BRCA2 MeSH
- klinické zkoušky jako téma MeSH
- lidé MeSH
- nádory prsu * farmakoterapie genetika MeSH
- PARP inhibitory * aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Klíčová slova
- talazoparib, enzalutamid, studie TALAPRO-2,
- MeSH
- antitumorózní látky MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- kombinovaná farmakoterapie MeSH
- lidé MeSH
- nádory prostaty * farmakoterapie MeSH
- PARP inhibitory farmakologie terapeutické užití MeSH
- protokoly protinádorové léčby MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Talazoparib (Talzenna) is a novel poly (adenosine diphosphate-ribose) polymerase (PARP) inhibitor that is clinically used for the therapy of breast cancer. Furthermore, the drug has shown antitumor activity against different cancer types, including non-small cell lung cancer (NSCLC). In this work, we investigated the possible inhibitory interactions of talazoparib toward selected ATP-binding cassette (ABC) drug efflux transporters and cytochrome P450 biotransformation enzymes (CYPs) and evaluated its position in multidrug resistance (MDR). In accumulation studies, talazoparib interacted with the ABCC1 and ABCG2 transporters, but there were no significant effects on ABCB1. Furthermore, incubation assays revealed a negligible capacity of the tested drug to inhibit clinically relevant CYPs. In in vitro drug combination experiments, talazoparib synergistically reversed daunorubicin and mitoxantrone resistance in cells with ABCC1 and ABCG2 expression, respectively. Importantly, the position of an effective MDR modulator was further confirmed in drug combinations performed in ex vivo NSCLC patients-derived explants, whereas the possible victim role was refuted in comparative proliferation experiments. In addition, talazoparib had no significant effects on the mRNA-level expressions of MDR-related ABC transporters in the MCF-7 cellular model. In summary, our study presents a comprehensive overview on the pharmacokinetic drug-drug interactions (DDI) profile of talazoparib. Moreover, we introduced talazoparib as an efficient MDR antagonist.
- MeSH
- ABC transportér z rodiny G, člen 2 genetika MeSH
- ABC transportéry genetika metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- mnohočetná léková rezistence MeSH
- nádorové proteiny metabolismus MeSH
- nádory plic * MeSH
- nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie genetika MeSH
- P-glykoproteiny genetika MeSH
- systém (enzymů) cytochromů P-450 metabolismus MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Pokročilý karcinom prostaty (KP) má relativně často změny v genech, které se účastní opravy DNA. V tom případě můžeme opravu zlomů DNA zablokovat pomocí inhibitorů poly(adenosindifosfát-ribóza)polymerázy (PARP). Nejvíce dat máme o účinnosti inhibitoru PARP olaparibu, který je možné podat pacientům s metastatickým kastračně rezistentním KP (mCRPC) a pozitivitou mutace BRCA1/2 po předchozí léčbě abirateronem nebo enzalutamidem. Druhou indikaci představuje kombinace olaparibu s abirateronem v 1. linii léčby mCRPC (bez nutnosti genetického testování), pokud není klinicky indikována chemoterapie. Talazoparib můžeme podat v kombinaci s enzalutamidem pacientům s mCRPC, u kterých také není indikována chemoterapie. Testování nádorových mutací není vyžadováno. Obdobně také niraparib v kombinaci s abirateronem můžeme použít u pacientů s mCRPC a mutacemi genu BRCA1/2, u kterých nezvažujeme chemoterapii. Výsledky v léčbě mCRPC má ještě rukaparib, který v České republice zatím není možné mužům s KP podávat.
Advanced prostate cancer (PC) relatively often has alterations in genes involved in DNA repair. In that case, we can block the repair of DNA breaks using poly-adenosine diphosphate-ribose-polymerase (PARP) inhibitors. The most studied PARP inhibitor is olaparib, which can be given to patients with metastatic castration-resistant PC (mCRPC) and a positive BRCA1/2 mutation after previous treatment with abiraterone or enzalutamide. The next indication is the combination of olaparib with abiraterone in the firstline treatment of mCRPC (without the need for genetic testing), if chemotherapy is not clinically indicated. Talazoparib can be given in combination with enzalutamide to patients with mCRPC who are also not indicated for chemotherapy. Tumor mutation testing is not required. Similarly, we can also use niraparib in combination with abiraterone in patients with mCRPC and BRCA1/2 gene mutations, if chemotherapy is not considered. Also rucaparib has results in the treatment of mCRPC, but is not yet available for men with PC in the Czech Republic.
Karcinom ovaria je mezi gynekologickými nádory nejčastější příčinou úmrtí a je na pátém místě v úmrtí celkově na všechna onkologická onemocnění. V posledním desetiletí došlo k výrazným pokrokům v genomovém mapování nádorových buněk a ve znalostech molekulárních mechanismů v jeho patogenezi. Ve farmakoterapii ovariálního karcinomu se začíná kromě cytostatik uplatňovat cílená molekulární léčba. Široce zkoumanou a slibnou možností cílené léčby jsou inhibitory PARP (poly-adenozindifosfát-ribózo-polymerázy) olaparib, veliparib, niraparib, rucaparib a talazoparib, které jsou zkoumány v monoterapii, v kombinaci s dalšími molekulami nebo jako potenciální zesilovače cytotoxického poškození při chemoterapii či radiační léčbě. Inhibitory PARP působí cílenou smrt nádorových buněk u nádorů s mutovanými geny BRCA1 a BRCA2 s deficiencí homologní rekombinace (HR) využitím syntetické letality. Mezi pěti klíčovými inhibitory PARP v současné době dominuje olaparib, který prošel nejrozsáhlejšími klinickými studiemi. Inhibitory PARP v monoterapii prokázaly výraznou protinádorovou aktivitu u pokročilých ovariálních karcinomů s mutací genů BRCA1/2 v léčbě první linie i v udržovací léčbě, a to zejména u nádorů citlivých na platinu. Současný výzkum se rozšiřuje na využití inhibitorů PARP i mimo léčbu BRCA1/2 mutovaných nádorů, tj. v terapii jiných molekulárních vad, které vedou k HR-deficitním nádorům.
Ovarian cancer is among gynecological tumors the most common cause of death and the fifth in deaths among oncological diseases. In the last decade there have been significant advances in genomic mapping of tumor cells and in the knowledge of molecular mechanisms in the pathogenesis of ovarian cancer. Targeted molecular therapy starts to apply in addition to cytotoxic chemotherapy. Widely researched and promising possibility of targeted treatment of ovarian cancer are PARP inhibitors olaparib, veliparib, niraparib, rucaparib and talazoparib that are examined in monotherapy and in combination with other molecules as potential amplifiers or cytotoxic damage during chemotherapy or radiation treatment. Poly(ADP-ribose)-polymerase (PARP) inhibitors cause targeted tumour cell death in homologous recombination (HR)-deficient cancers, including gene BRCA1, BRCA2 mutated tumours, by exploiting synthetic lethality. Among the five key PARP inhibitors currently in clinical development, olaparib has undergone the most extensive clinical investigation. PARP inhibitors have demonstrated durable antitumour activity in BRCA1/2 mutated advanced ovarian cancer as a single agent in the treatment and maintenance setting, particularly in platinum sensitive disease. Current research is extending the use of PARP inhibitors beyond BRCA1/2 mutations to other sensitising molecular defects that result in HR-deficient cancer.
- Klíčová slova
- olaparib, veliparib, rucaparib, talazoparib, niraparib, studie SOLO,
- MeSH
- benzimidazoly terapeutické užití MeSH
- cílená molekulární terapie MeSH
- dědičný syndrom nádoru prsu a vaječníků farmakoterapie MeSH
- ftalaziny aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- indazoly terapeutické užití MeSH
- indoly terapeutické užití MeSH
- klinické zkoušky, fáze II jako téma MeSH
- klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
- lidé MeSH
- míra přežití MeSH
- mutace MeSH
- nádory vaječníků * farmakoterapie genetika klasifikace patologie MeSH
- PARP inhibitory * aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- piperaziny aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- piperidiny terapeutické užití MeSH
- přežití po terapii bez příznaků nemoci MeSH
- protein BRCA1 genetika MeSH
- protein BRCA2 genetika MeSH
- protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie terapeutické užití MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- recidiva MeSH
- udržovací chemoterapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
V léčbě metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty máme k dispozici několik různých typů systémové léčby. Čím více linií terapie použijeme, tím lze život pacientů více prodloužit. U pacientů ale postupně dochází k progresi onemocnění, i přes podanou léčbu. Hledají se proto další postupy, které by prodloužily přežití pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem. PARP [poly(ADP-ribóza)polymeráza] inhibitory prokázaly účinnost jak v monoterapii, tak v kombinaci s ARTA léčbou u těchto pacientů. Nejzralejší data máme dosud k dispozici s PARPi olaparibem.
Several different types of systemic therapy are available for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer. The more lines of therapy are used, the more patients' lives can be prolonged. However, despite receiving treatment, patients gradually develop disease progression. Therefore, other treatment modalities are being sought that would prolong the survival of patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. PARP (poly(ADP-ribose)polymerase) inhibitors have been shown to be effective in these patients both in monotherapy and in combination with ARTA therapy. The most recent data have been available for the olaparib PARP inhibitor.
- Klíčová slova
- olaparib, talazoparib,
- MeSH
- ftalaziny aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- klinické zkoušky jako téma MeSH
- kombinovaná farmakoterapie MeSH
- lidé MeSH
- metastázy nádorů farmakoterapie MeSH
- nádory prostaty rezistentní na kastraci * farmakoterapie MeSH
- PARP inhibitory * aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
Přestože mutace genů BRCA nacházíme u řady solidních nádorových onemocnění, je jejich testování doporučeno zejména u karcinomu prsu, vaječníků, prostaty či pankreatu. Inhibitory poly(adenosindifosfát-ribóza)poíymerázy (PARP) jsou peroráLní cílené léky užívané v léčbě u těchto diagnóz. Jejich účinek je očekáván především u BRCA mutovaných nádorových buněk, jelikož při prokázané mutaci je poškozena oprava dvouvláknových zlomů DNA a inhibice opravy DNA pomocí PARP vede právě k tvorbě dvojitých zlomů DNA, které tudíž nádorové buňky nejsou schopny opravit a zanikají. Z inhibitorů PARP se v klinické praxi uplatňují hlavně olaparib a niraparib, dále je registrován talazoparib či rucaparib. Tato práce shrnuje výsledky dosavadních klinických studií, současná doporučení a možnosti terapie inhibitory PARP v České republice u vybraných typů nádorů.
Although BRCA gene mutations are found in a number of solid cancers, their testing is recommended especially for breast, ovarian, prostate or pancreatic cancer. PARP inhibitors are oral targeted drugs used in the treatment of these diagnoses. Their effect is expected especially in BRCA-mutated tumor cells because the repair of DNA double-strand breaks is damaged in case of a proven mutation, and inhibitions of PARP leads to the double-strand-breaks, which the tumor cells are therefore unable to repair and dies. Among PARP inhibitors olaparib and niraparib are used in clinical practice, talazoparib and rucaparib are also approved. This article summarizes the results of available clinical studies, current recommendations and choice of PARP inhibitor therapy in the Czech Republic for selected types of tumors.
Malobuněčný karcinom plic (small cell lung cancer, SCLC) zůstává jedním z nádorových onemocnění s velmi špatnou prognózou, v komplexu diagnóz karcinomu plic se podílí asi z 15 %. V souborném článku je stručně uvedena epidemiologie, biologie, diagnostika a terapie limitovaných i extenzivních stadií onemocnění. Jde o nádor, který je obvykle diagnostikován v pokročilých stadiích, iniciálně je převážně chemosenzitivní a radiosenzitivní. Léčbou navozené remise bývají zejména v pokročilých stadiích nemoci dočasné, není známa účinná adjuvantní léčba. Terapie druhé a vyšších linií bývá účinná jen krátkodobě. Limitovaná stadia onemocnění mohou být úspěšně léčena konkomitantní chemoradioterapií s profylaktickým ozářením mozku, velmi časná stadia pak chirurgicky a adjuvantní chemoterapií. Novým směrem, který zlepšil výsledky léčby extenzivních stadií SCLC, je kombinace chemoterapie s imunoonkologickou léčbou durvalumabem a atezolizumabem. Perspektivními léky druhé a dalších linií se ukazují být lurbinectedin, talazoparib, dále olaparib, temozolomid a kombinace sintilimab + anlotinib. V současnosti je vývoj diagnostických a léčebných modalit u SCLC z hlediska praktického využití méně příznivý než vývoj diagnostiky a terapie karcinomů nemalobuněčných.
Small cell lung cancer (SCLC) remains one of the cancers with a very poor prognosis, accounting for about 15% of lung cancer diagnoses. Epidemiology, biology, diagnosis and therapy of limited and extensive stages of the disease are briefly presented in the comprehensive article. It is a tumor that is usually diagnosed in advanced stages, initially mainly chemosensitive and radiosensitive. Treatment-induced remissions tend to be temporary, especially in advanced stages of the disease, there is no known effective adjuvant treatment, secondand higher-line treatment is only effective in the short term. Limited stages of the disease can be successfully treated either with concomitant chemoradiotherapy with prophylactic brain irradiation, very early stages with surgery and adjuvant chemotherapy. A new direction that has improved the results of treatment of extensive stages of SCLC is the combination of chemotherapy with immuno-oncological treatment durvalumab and atezolizumab. Promising secondand further-line drugs appear to be lurbinectedin, talazoparib, olaparib, temozolomide and the sintilimab-anlotinib combination. Currently, the development of diagnostic and treatment modalities for SCLC is less favorable from the point of view of practical use than the development of diagnostics and therapy for non-small cell carcinomas.
