It a large cohort of patients we hope to confirm our findings that high expression and polymorfim of MDR1 cause lower effects of taxane and doxorubicin chemotherapy in breast cancer and extend the study to other ABC transporters (MRP1, BCRP). We will extend this study to ovarian cancer, where taxanes belong to most important drugs. The determination of expression in affected lymph nodes may help to predict the risk of relapse it relation to the used chemotherapy. In fresh breast cancer slices we will continue our pilot study relating taxane transport to expression of MDR1 mRNA and protein to indicate whether MDR1 expression may predict drug efflux from tumor cells and thereby possible lower therapeutic effects. We want to confirm the data that KIF14 expression is an efficient prognostic factor in breast cancer, extend the study to ovarian cancer and to investigate its use in prediction and possible relation to taxane effects in vitro.

Chceme potvrdit na velkém souboru pacientek náš nález že vysoká exprese a polymorfimus MDR1 působí nižší účinky chemoterapie rakoviny prsu taxany a doxorubicinem a rozšířit tuto studii o expresi a polymorfismy dalších ABC transportérů (MRP1, BCRP). Nověchceme studovat expresi ABC transportérů u rakoviny ovarií, jež by mohla snížit účinky zde nejvýznamnějších cytostatik taxanů a doxorubicinu. Sledováním exprese v postižených uzlinách chceme přispět k predikci rizika relapsu podle použité terapie. V řezech lidských nádorů prsu chceme sledovat transport cytostatik ve vztahu k expresi mRNA a proteinu MDR1 pro potvrzení vztahu mezi nimi a tím ukázat zda lze použít expresi mRNA jako index transportu cytostatik z buněk a tím predikci nižších účinků. Chceme potvrdit význam nového indexu proliferace kinesinu KIF14 pro prognózu rakoviny prsu, zjistit jeho význam pro predikci, zkoumat obě možnosti u rakoviny ovarií a studovat in vitro jeho roli v účincích taxanů jež vyvolávají u buněk identické projevy

• MeSH
• ABC transportéry MeSH
• chemorezistence MeSH
• cytostatické látky farmakokinetika   MeSH
• exprese genu MeSH
• kineziny analýza   MeSH
• mnohočetná léková rezistence MeSH
• nádory prsu farmakoterapie   MeSH
• nádory vaječníků farmakoterapie   MeSH
• proliferace buněk MeSH
• recidiva MeSH
• sekundární prevence MeSH

• Konspekt
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NLK Obory
• gynekologie a porodnictví
• onkologie
• farmacie a farmakologie
• biologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

The assessment of expression fo ABC transporters which cause MDR resistance of tumors to therapy in patients with breast cancer and to correlate it with outcome of established therapy with paclitaxel and doxorubicin, which are ABC substrates. Suggestionof more effective treatment with drigs which are to ABC subtrates. To follow P450 metabolism of novel fluorinated taxanes, where fluorine in molecule should limit their metabolism. To role of metabolism in their inactivation by isolating and identifyingthe metabolites and determining their efficiency in breast cancer cell lines. To assess transport of novel taxanes in breast cancer cell lines as in contrast to presently used paclitaxel, docetaxel and doxorubicin, they should poorly excreted from cell by ABC transporters and therefore much more effective. To investigate mechaniosms of action of novel taxanes in breast cancer cell lines.

Měření exprese ABC transportérů, jež eliminací cytostatik z nádorů působí resistenci na chemoterapii u pacientek s nádory prsu a korelace s účinky chemoterapie. Návrh účinnější chemoterapis známými cytostatiky, jež těmito transportéry nejsou vyloučeny. Sledovat metabolismus lidskými a zvířecími P450 enzymy u nových taxanů kde fluor v molekule má bránit metabolismu. Zjistit vliv metabolismu na jejich inaktivaci pomocí izolace a identifikace metabolitů a zjištění jejich účinnosti na nádorových liniích. Vnádorových liniích lidské rakoviny prsu sledovat transport nových fluorovaných taxanů, které oproti používaným taxanům zřejmě nejsou vylučovány ABC transportéry a sledovat vliv nízkého transportu na účinnost. V nádorových liniích sledovat mechanismy účinků nových taxanů, zejména interakce s mikrotubuly a mechanismy indukce apoptózy a účinné koncentrace, jež je vyvolávají. Navrhnout nejúčinnější látky k dalšímu testování v preklinickém výzkumu na zvířatech.

• MeSH
• ABC transportéry MeSH
• apoptóza MeSH
• buněčný cyklus MeSH
• mnohočetná léková rezistence MeSH
• nádorová transformace buněk MeSH
• nádory prsu farmakoterapie   MeSH
• taxoidy metabolismus   MeSH

• Konspekt
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NLK Obory
• onkologie
• farmacie a farmakologie
• biologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Polymorphisms of genes of xenobiotic metabolizing enzymes (XME) and their relation to incidence of non-hereditary breast cancer will be studied to identify risk individuals for more frequent and earlier examination to reveal early stages of cancer. Effects of polymorphisms of XME genes on metabolism of anticancer drugs will be studied by measuring their pharmacokinetics in plasma of patients treated for breast cancer. The aim is to find relation to success of treatment of recommend the change. Expression of ABC transporters, eliminate anticancer drugs from tumors as an important mechanism of multidrug resistance will be followed to uncover probable resistance to chemotherapy and to recommend the change of chemotherapy. The project is aimed at possibility to decrease advanced stages of breast cancer by screening of XME genetic polymorphisms as well as to contribute to improved chemotherapy in subjects with facilitated drug metabolism and transport from tumors.

Budeme studovat polymorfismy genů biotransformačních enzymů xenobiotik (XME) a jejich vztah k incidenci nehereditární rakoviny prsu. Cílem je vytipovat jedince pro detailnější a častější "klasická" vyšetření k odhalení časnější stadií rakoviny prsu. Budeme sledovat vliv polymorfismů genů XME na metabolismus cytostatik studiem jejich farmakokinetiky v krevní plasmě pacientů léčených na rakovinu prsu. Cílem je zjistit souvislost s úspěchem chemoterapie, případně navrhnout jinou léčbu. Budeme zjišťovat expresi ABC transporterů, které vylučují cytostatika z nádorů a představují významný mechanismus mnohočetné resistence na léky (multidrug resistance, MDR).Cílem je odhalit pravděpodobnou resistenci na chemoterapii a navrhnout její změnu. Cílem projektu je najít možnost snížit vznik pokročilých stadií rakoviny prsu pomocí skríninku polymorfismu genů XME a přispět k zvýšení úspěšností chemoterapie u jedinců se zrychleným metabolismem cytostatik a jejich zvýšeným vylučováním z nádorů.

• MeSH
• adjuvantní chemoterapie MeSH
• biotransformace MeSH
• nádory prsu prevence a kontrola   MeSH
• protinádorové látky chemie   metabolismus   MeSH
• xenobiotika metabolismus   toxicita   MeSH

• Konspekt
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NLK Obory
• gynekologie a porodnictví
• onkologie
• biologie
• farmacie a farmakologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

we will study effects of polyphenols and chelators on physical, chemical and biochemical interactions of doxorubin and its metabolites with Fe ions and enzymes in ROS production and lipid peroxidation and the protective effects on proteins and lipids effects of polyphenols and chelators on cardiotoxicity of doxorubicin and epirubicin in cardiomyoblasts aimed at finding compounds comparably or more efficient than the cardioprotective drug Cardioxan effects of polyphenols and chelators on the anticancer action of doxorubicin and epirubicin will observe their influence on dose-related induction of apoptosis by anthracyclines and mechanisms of apoptosis induction related to p53 and casapases inhibition by polyphenols of CYP-catalyzed inactivation of taxanes on their effects will be compared with their presumed action on taxane transport by tumor cells and sensitivity to opoptosis in breast cancer cell lines of variou sensitivity

Chceme studovat vliv polyfenolů a chelárorů na fyzikální, chemické a biochemické interakce doxorubicinu a jeho metabolitů s Fe ionty a enzymy buněk při tvorbě ROS a lipoperoxidaci a ochranné účinky na lipidy a bílkoviny různých organel vliv polyfenolů achelárorů na kardiotoxicitu doxorubicinu a epirubicinu budeme sledovat na kardiomyoblastech s cílem zjistit látky srovnatelné či účinnější než kardioprotektivum Cardioxan vliv polyfenolů a chelárorů na protinádorové účinky doxorubicinu a epirubicinu budeme sledovat pomocí jejich účinků na dávkově závislou apoptózu vyvolanou anthracykliny a na mechanismy apoptózy související s p53 a kaspázovými mechanismy vliv inhibice metabolické inaktivace taxanů polyfenoly na účinky taxanů budeme srovnávat s jejich předpokládanými účinky na transport taxanů nádorovými buňkami a sensitivou k apoptóze u různě sensitivních nádorových linií buněk rakoviny prsu

• MeSH
• antioxidancia MeSH
• antracykliny škodlivé účinky   toxicita   MeSH
• apoptóza MeSH
• chelátová terapie MeSH
• fenoly farmakologie   MeSH
• nádory prsu MeSH
• systém (enzymů) cytochromů P-450 MeSH
• taxoidy škodlivé účinky   toxicita   MeSH

• Konspekt
• Farmacie. Farmakologie
• NLK Obory
• farmacie a farmakologie
• farmacie a farmakologie
• onkologie
• gynekologie a porodnictví
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

The aim is to determine the role of expression of p450 enzymes and their gene polymorphism on incidence of breast cancer and on effects of taxanes in tumor cell lines, in rats and, by following docetaxel pharmacokinetics, to chemotherapy in patients Therole role P-glycoprotein, important factor of multidrug resistence, on therapy will be followed in resistant vs.sensitive tumor lines in connection with efflux of taxanes and cytotoxicity and in patients in relation of efficacy of chemotherapy The role of apoptosis , mainly p53 and pro-and antiapoptotic Bcl-2 proteins, activity of caspases, in effects of taxanes will be studied in tumor lines sesitive vs. resistant to apoptosis and in patients in relation to efficacy of chemotherapy Inhibition, by natural polyphenols, of docetaxel and paclitaxel metabolic inactivation by CYP enzymes will be studied in tumor lines and in rats bearing transplantable tumors with the aim to find most effective modulation of chemotherapy

Cílem je zjistit význam exprese různých P450 enzymů a jejich genového polymorfismu na incidenci nádorů prsu a vliv taxanů v nádorových liniích, u potkanů, a sledováním farmakokinetiky cytostatik u pacientů vztah k účinnosti chemoterapie Úloha P-glykoproteinu, významného faktoru multidrug rezistence nádorů na léčbu bude sledována v nádorových liniích rezistentních a senzitivních buněk v souvislosti k efluxem taxanů a cytottoxicitou a u pacientů v souvislosti s úspěchem chemoterapie Vliv apoptózy, hlavněexprese p53, pro antiapoptotických členů rodiny Bcl-2 a aktivity caspáz, na účinky taxanů budou studovány v nádorových liniích rezistentních a senzitivních na apoptózu a u pacientů ve vztahu k prognóze a účinnosti chemoterapie Přirozené polyfenoly a paclitaxelu z hlediska inhibice metabolické inaktivace docetaxelu a paclitaxelu s cílem najít co nejúčinnější látku studiem metabolismu cytostatik, účinku na linie buněk nádorů a ověření účinku in vivo u potkanů

• MeSH
• apoptóza MeSH
• cytochromy MeSH
• fenoly MeSH
• léková rezistence MeSH
• nádory prsu farmakoterapie   MeSH
• paclitaxel MeSH
• polymorfismus genetický MeSH

• Konspekt
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NLK Obory
• biologie
• onkologie
• gynekologie a porodnictví
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

• MeSH
• lidé MeSH
• mikrozomy MeSH
• xenobiotika metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• kongresy MeSH

Cytochromes P450 activate many carcinogens and anticancer to effective metabolites. Genetic and environmental factors influence P 450 activuty. The proposal studies relation of P450 activity to the effects of anticancer drugs in patients and nurses.

Cytochromy P450 jsou enzymy aktivující řadu karcinogenů a cytostatik na vlastní účinné látky.Aktivitu cytochromů P450 ovlivňují vlivy genetické,prostředí,alkohol,kouření.Projekt sleduje vliv aktivity P450 na účinky cytostatik u pacientů a zdravotníků.

• MeSH
• biotransformace MeSH
• mutageneze MeSH
• polymorfismus genetický MeSH
• protinádorové látky MeSH
• regulace genové exprese u nádorů MeSH
• systém (enzymů) cytochromů P-450 MeSH

• Konspekt
• Obecná genetika. Obecná cytogenetika. Evoluce
• NLK Obory
• biologie
• biochemie
• genetika, lékařská genetika
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

• MeSH
• cytochromy MeSH
• disulfiram aplikace a dávkování   metabolismus   moč   MeSH
• dospělí MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• inhalační expozice MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• kyseliny mandlové moč   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nemoci z povolání MeSH
• styren antagonisté a inhibitory   metabolismus   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH
• srovnávací studie MeSH

Je sledován vliv genotypu a fenotypu cytochromů P450 2D6 a 2E1 na metabolismus,účinky a genotoxicitu styrenu a některých léků u lidí exponovaných v průmyslu,u dobrovolníků a experimentálních zvířat.Cílem je možnost prevence zdravotního rizika.

• MeSH
• cytochrom P-450 CYP2E1 MeSH
• genotyp MeSH
• karcinogeny životního prostředí metabolismus   MeSH
• látky znečišťující životní prostředí MeSH
• pracovní expozice MeSH
• vystavení vlivu životního prostředí MeSH
• xenobiotika metabolismus   MeSH

• Konspekt
• Lékařské vědy. Lékařství
• NLK Obory
• environmentální vědy
• pracovní lékařství
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

• MeSH
• chlorzoxazon analogy a deriváty   analýza   moč   MeSH
• chromozomální aberace MeSH
• cytochromy metabolismus   MeSH
• dospělí MeSH
• fenotyp MeSH
• kouření MeSH
• lidé MeSH
• pracovní expozice MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH