Komplikácie aterosklerózy, hlavne koronárna choroba srdca, cerebrovaskulárna ischémia a periférne artériové obliterujúce ochorenie sú závažnou príčinou morbidity a mortality u pacientov s diabetom 2. typu. V prístupe k prevencii aterosklerózy pri diabete sa dosiahli významné úspechy multifaktoriálnymi intervenciami zameranými na rizikové faktory aterosklerózy, ktorými sa podarilo znížiť riziko rozvoja kardiovaskulárnych (KV) príhod na polovicu. O ďalší prínos v znížení KV-mortality sa zaslúžili antidiabetiká, ktoré majú prídavné účinky na progresiu aterosklerózy, ako sú preparáty zo skupiny agonistov GLP1-receptorov, prípadne liečbu na srdcového zlyhávania, ako sú inhibítory SGLT2. Ciele, ktoré sa predchádzajúcimi farmakologickými intervenciami nepodarilo dosiahnuť v dostatočnej miere, sú výraznejšia redukcia hmotnosti a zníženie hladín triacylglycerolov. V redukcii hmotnosti sú perspektívne vysoké dávky agonistov GLP1-receptorov alebo duálnych agonistov GLP1 a GIP-receptorov. V súčasnosti sú vo vývoji aj nové skupiny liekov, ktoré budú schopné znížiť výraznejšie hladinu triacylglycerolov.
Complications of atherosclerosis, namely coronary heart disease, cerebrovascular ischemia and peripheral artery disease, are a major cause of morbidity and mortality in patients with type 2 diabetes. Significant success have been achieved in atherosclerosis prevention in diabetes with multifactorial interventions targeting risk factors for atherosclerosis. Multifactorial interventions have halved the risk of developing cardiovascular events. Additional contributions in reducing cardiovascular mortality have been made by antidiabetic agents that have additive effects on atherosclerosis progression or treatment of heart failure, such as GLP-1 receptor agonists and SGLT2 inhibitors, respectively. The goals that previous pharmacological interventions have failed to achieve sufficiently are bigger weight reduction and reduction of triacylglyceride levels. With respect to weight reduction, high-dose GLP-1 receptor agonists or dual GLP-1/GIP receptor agonist treatment is promising. New classes of drugs that will be able to reduce triglyceride levels more significantly are also currently under development.
Výsledky randomizovaných klinických štúdií (Randomized Clinical Trials – RCT) sú zlatým štandardom potrebným na schválenie nových liekov a nových indikácií liečby. Ich limitáciou je, že nereflektujú úplne populáciu všetkých pacientov v reálnej klinickej praxi vzhľadom na obmedzenia prítomné v inklúznych a exklúznych kritériách. Na druhej strane proces randomizácie zabezpečuje takmer úplnú rovnováhu medzi známymi a neznámymi faktormi, ktoré by mohli ovplyvniť výsledok štúdie. V posledných rokoch sú čoraz viac publikované štúdie analyzujúce pacientov z reálnej klinickej praxe (Real World Evidence – RWE), ktorých cieľom je analyzovať širšie definované populácie pacientov, ako boli testované v RCT. Navyše, tieto nevyžadujú na vykonanie dlhšie časové obdobie, keďže ide o retrospektívne analýzy založené na databázach elektronických záznamov pacientov, údajoch poisťovní a iných registrov pacientov. Proces randomizácie sa nahradzuje štatistickou metódou párovania na základe podobnosti (propensity score matching). Táto metóda má svoje obmedzenia, keďže faktory, ktoré sú zobrané do úvahy pri vytváraní podobných dvojíc pacientov, sú definované investigátormi na základe vedomostí o známych mätúcich faktoroch (confounders), teda tých faktoroch, ktoré môžu ovplyvniť výsledok štúdie. Na rozdiel od RCT, RWE nie sú schopné rozdeliť skúmanú populáciu aj podľa doteraz neznámych mätúcich faktorov. Výsledky viacerých štúdií typu RWE neboli potvrdené v RCT. Taktiež štúdie na báze RWE vykonané po RCT na menej rizikovej populácii ako v RCT pozorovali často väčší efekt sledovaného lieku ako v RCT. To odporuje všeobecne známemu pozorovaniu, že efekt lieku je tým vyšší, čím rizikovejšia je populácia, v ktorej sa skúma. Z toho vyplýva, že dáta získané takýmito štúdiami je možno považovať za komplementárne k dátam získaným v RCT. Ich prídavná hodnota môže byť využitá pri zmene dávky lieku alebo spôsobu podávania, ako aj použitia lieku v novej populácii pacientov. Štúdie typu RWE nie sú vhodné na dôkaz účinku alebo bezpečnosti nového lieku, ani na porovnávanie jednotlivých skupín liekov vo vzťahu k predefinovaným výsledkom štúdií. Tieto výsledky môžu byť považované maximálne za hypotézu generujúce a vyžadujú následné potvrdenie RCT alebo nepriame porovnanie skupín liekov za použitia metaanalýzy.
The results of randomized clinical trials (RCTs) are the gold standard needed to approve new drugs and the new treatment indications. Their limitation is that they do not fully reflect the population of all patients in the real clinical practice due to the limitations present in the inclusion and exclusion criteria. On the other hand, the randomization process ensures an almost perfect balance between known and unknown factors that could influence the outcome of the study. In recent years, studies analyzing patients from Real World Evidence (RWE) have been increasingly published, aiming to analyze more broadly defined patient populations than those tested in RCTs. Moreover, these studies do not require a longer period of time to conduct, as they are retrospective analyses based on electronic health record databases, insurance company data and other patient registries. The randomization process is replaced by the statistical method of propensity score matching. This method has its limitations, as the factors that are taken into account when creating similar pairs of patients are defined by the investigators based on their knowledge of known confounders, i.e. those factors that may influence the outcome of the study. Thus, unlike RCTs, RWEs are also unable to stratify the study population according to previously unknown confounders. The results of several RWEs were not later confirmed in RCTs. Also, RWE-based studies conducted after RCTs, and performed on a less risky population than in RCTs, often observed a larger effect of the investigational drug than in RCTs. This finding contradicts well-known observation that the effect of a drug is greater when studied in the population with higher risk. Hence, the data obtained by such studies can be considered complementary to those obtained in RCTs. Their additive value can be used to rationalize the change of the dose of the drug or the route of administration, as well as the use of the drug in a new patient population. RWE is not suitable for demonstrating the effect or safety of a new drug, nor for comparing different groups of drugs in relation to predefined study results. These results can be considered at most hypothesis-generating and require confirmatory RCTs or indirect comparison of groups of drugs using a meta-analysis.
- MeSH
- bezpečnost MeSH
- diabetes mellitus farmakoterapie MeSH
- glifloziny škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- hypoglykemika * škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- pozorovací studie jako téma MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- receptor pro glukagonu podobný peptid 1 antagonisté a inhibitory terapeutické užití MeSH
- srovnávací výzkum účinnosti MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
- MeSH
- arterioskleróza prevence a kontrola MeSH
- diabetes mellitus 2. typu komplikace MeSH
- lidé MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- úvodníky MeSH
Cievne mozgové príhody (CMP) sa vyskytujú u diabetikov viac ako 2-krát častejšie ako v nediabetickej populácii rovnakého veku. Diabetes mellitus je silným rizikovým faktorom hlavne pre ischemické CMP, ktoré predstavujú približne 90 % všetkých CMP. Incidencia CMP je priaznivo ovplyvnená liečbou znižujúcou hladinu LDL-cholesterolu, ako aj antihypertenzívnou liečbou, obzvlášť inhibítormi systému renín-angiotenzín. Štúdie zamerané na dosiahnutie čo najlepšej glykemickej kompenzácie nedokázali prínos lepšej kompenzácie diabetu na prevenciu rozvoja CMP. Z jednotlivých skupín novších antidiabetík nebol dokázaný prínos inhibítorov DPP4, inhibítorov SGLT2 ani inzulínových analógov v prevencii rozvoja CMP. Metaanalýza štúdií s glitazónmi ukázala priaznivý efekt tejto skupiny liekov na prevenciu rozvoja CMP, ale ich závažné vedľajšie účinky viedli k ich obmedzenému užívaniu v poslednom desaťročí. Agonisty GLP1-receptorov (GLP1-RA) v štúdiách so semaglutidom a dulaglutidom ako prídavnou liečbou preukázali schopnosť signifikantne znížiť incidenciu CMP v porovnaní s placebom. Podobne aj metaanalýza 8 doteraz publikovaných štúdií s GLP1-RA ukázala signifikantné zníženie incidencie CMP o 17%. Protektívny efekt GLP1-RA voči CMP je sprostredkovaný viacerými mechanizmami. Jednak GLP1-RA majú vo všetkých artériových riečiskách antiaterogénny účinok sprostredkovaný interakciami s procesom aterogenézy na úrovni endotelu, médie, agregácie trombocytov a iných tkanív. Okrem toho sa zdá, že GLP1-RA majú protektívny účinok aj priamo v mozgu, čo sa okrem preventívneho účinku voči rozvoju CMP prejavuje aj zmenšením ložiska ischémie pri liečbe GLP1-RA.
Stroke occurs more than twice as often in patients with diabetes compared to the non-diabetic population of the same age. Diabetes mellitus is a strong risk factor, especially for ischemic strokes, which account for approximately 90% of all strokes. The incidence of stroke is favourably influenced by LDL-cholesterol-lowering therapy as well as antihypertensive therapy, especially renin-angiotensin system inhibitors. Studies which aimed at achieving the best possible glycemic control have failed to demonstrate the benefit of better diabetic control in preventing the development of stroke. Among the different groups of newer antidiabetic drugs, the benefit of DPP-4 inhibitors, SGLT2 inhibitors, or insulin analogues in preventing the development of stroke has not been demonstrated. A meta-analysis of studies with glitazones showed a beneficial effect of this group of drugs in preventing the development of stroke, but their serious side effects have led to their limited use in the last decade. GLP-1 receptor agonists (GLP1-RA) as adjunctive therapy in trials with semaglutide and dulaglutide have demonstrated the ability to reduce the incidence of stroke significantly compared with placebo. Similarly, a meta-analysis of eight trials published to date with GLP1-RA showed a significant 17% reduction in the incidence of stroke. The protective effect of GLP1-RA against stroke is mediated by multiple mechanisms. GLP1-RA exert an antiatherogenic effect in all arterial beds mediated by the interactions with the process of atherogenesis at the level of endothelium, media, platelet aggregation, and other tissues. In addition, GLP1-RA also appear to have a protective effect directly in the brain, which, in addition to a preventive effect against the development of stroke, is manifested by a reduction in the ischemic loci with GLP1-RA treatment.
Štúdie, ktoré sledovali efekt antidiabetík na kardiovaskulárne ochorenia pri diabetes mellitus 2. typu (DM2T) v rokoch 1960–2010, priniesli viaceré cenné poznatky. Štúdia UGDP poukázala na možné riziko podávania derivátu sulfonylurey tolbutamidu a biguanidu fenformínu. V štúdii UKPDS bol metformín jediným antidiabetikom, ktorého prínos bol dokázaný v prevencii kardiovaskulárnej morbidity a mortality u pacientov s DM2T. Rizikovosť ani prínos novších preparátov sulfonylurey, ani inzulínu však v štúdii UPKDS dokázané neboli. Spomedzi agonistov PPARγ mal pioglitazón v štúdii PROactive neutrálny efekt na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu. Metaanalýza upozornila na možné kardiovaskulárne riziko spojené s užívaním rosiglitazónu, ktoré však nebolo potvrdené v štúdii RECORD. Glitazóny však výrazne zvyšovali riziko hospitalizácií pre srdcové zlyhávanie. Prínosným sa neukázalo ani dlhodobé dosiahnutie hodnôt HbA1c < 7 % intenzívnou liečbou DM2T testované v štúdiách ACCORD, ADVANCE a VADT, čo zrejme súviselo hlavne so zvýšeným rizikom hypoglykémií u pacientov s preexistujúcim kardiovaskulárnym ochorením.
The studies looking at the effect of antidiabetic drugs on cardiovascular disease in type 2 diabetes (T2D) in 1960–2010 have provided some valuable insights. The UGDP study indicated a possible risk of treatment by the sulphonylurea derivative tolbutamide and by a biguanide phenformin. In the UKPDS study, metformin was the only antidiabetic agent to have prevented cardiovascular morbidity and mortality in patients with T2D. However, neither the risk, nor the benefit of newer sulphonylureas or insulin has been demonstrated in the UPKDS study. Among PPAR-γ agonists, pioglitazone had a neutral effect on cardiovascular morbidity and mortality in the PROactive study. A meta-analysis pointed to a possible increased cardiovascular risk associated with rosiglitazone use, but it was not confirmed in the RECORD study. However, glitazones significantly increased the risk of hospitalizations for heart failure. Long-term achievement of HbA1c < 7 % with intensive T2D therapy tested in the ACCORD, ADVANCE and VADT studies has also not been shown to be beneficial, mainly due to an increased risk of hypoglycaemia in patients with pre-existing cardiovascular disease.
V nasledujúcom článku sú stručne zhrnuté výsledky všetkých štúdií, ktoré ukázali prínos v prevencii rozvoja kardiovaskulárnych ochorení u diabetikov. Štúdia UKPDS ukázala prínos iniciálnej liečby metformínom v prevencii infarktu myokardu a kardiovaskulárnej mortality. Štúdie s empagliflozínom a kanagliflozínom ukázali prínos prídavnej liečby inhibítormi SGLT2 v prevencii závažných kardiovaskulárnych príhod. Podobne aj prídavná liečba agonistami GLP1-receptorov bola prínosná v prevencii závažných kardiovaskulárnych príhod, čo ukázali štúdie s liraglutidom, semaglutidom, albiglutidom a dulaglutidom. Na základe výsledkov týchto štúdií sa väčšina terapeutických odporúčaní zhoduje v nasledovných bodoch: Ako liek prvej voľby u diabetikov 2. typu je vhodné používať metformín. Ako najvhodnejšie lieky druhej voľby do kombinácie s metformínom sú agonisty GLP1-receptorov alebo inhibítory SGLT2. Tieto skupiny liekov by mali byť súčasťou akýchkoľvek multikombinácií antidiabetickej liečby. Voľba medzi uvedenými dvomi skupinami liekov závisí od komorbidít, možných vedľajších účinkov a preferencií pacienta. Agonisty GLP1-receptorov sú vhodné, keď dominuje aterosklerotické postihnutie koronárnych, cerebrálnych alebo periférnych artérií. Inhibítory SGLT2 sú vhodné pri súčasnom srdcovom zlyhávaní, ako aj chronickom ochorení obličiek.
The following article briefly summarizes the results of all studies that have shown benefit in preventing the development of cardiovascular disease in patients with diabetes. The UKPDS study showed a benefit of initial treatment with metformin in preventing myocardial infarction and cardiovascular mortality. Studies with empagliflozin and canagliflozin have shown a benefit of additional treatment with SGLT2 inhibitors in the prevention of major cardiovascular events. Likewise, additional treatment with GLP-1 receptor agonists was beneficial in preventing major cardiovascular events, as shown in studies with liraglutide, semaglutide, albiglutide and dulaglutide. Based on the results of the above-mentioned studies, most therapeutic recommendations agree on the following points: metformin should be used as the first-line drug of choice in patients with type 2 diabetes. GLP-1 receptor agonists or SGLT2 inhibitors are the most appropriate second-choice drugs to combine with metformin. These groups of drugs should be included in any multidrug combinations of antidiabetic therapy. The choice between these two drug groups of depends on comorbidities, potential side effects, and patients‘ preference. GLP-1 receptor agonists are appropriate when atherosclerotic involvement of the coronary, cerebral, or peripheral arteries predominates. SGLT2 inhibitors are appropriate in concomitant heart failure as well as in chronic kidney disease.
- MeSH
- diabetes mellitus 2. typu * farmakoterapie MeSH
- glifloziny terapeutické užití MeSH
- hypoglykemika terapeutické užití MeSH
- kardiovaskulární nemoci prevence a kontrola MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- lidé MeSH
- metformin terapeutické užití MeSH
- receptor pro glukagonu podobný peptid 1 antagonisté a inhibitory terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Štúdie kardiovaskulárnej bezpečnosti s gliflozínmi ukázali nielen prínos pri redukcii kardiovaskulárnych ochorení založený hlavne na ich priaznivom efekte na zlyhávanie srdca, ale naznačili aj možný prínos v prevencii progresie chronického ochorenia obličiek u pacientov s diabetom 2. typu. Nakoľko v uvedených štúdiách boli renálne výsledky sledované ako sekundárne, bolo potrebné vykonať štúdie cielené priamo na pacientov s chronickým ochorením obličiek. Prvá takáto štúdia s kanagliflozínom potvrdila prínos tohto preparátu v prevencii progresie chronického ochorenia obličiek u pacientov s diabetickou nefropatiou. Cieľom štúdie DAPA-CKD, v ktorej bol testovaný dapagliflozín, bolo nielen potvrdiť efekt gliflozínov u pacientov s chronickým ochorením obličiek pri diabete, ale aj sledovať, či bude tento efekt prítomný aj u jedincov bez diabetu Štúdia ukázala, že prídatná liečba dapagliflozínom viedla k zníženiu primárneho kompozitného výsledku o 29/1 000 pacient-rokov (PR) a celkovej mortality o 9/1 000 PR. Efekt bol podobný ako u pacientov s diabetom 2. typu, tak aj u pacientov s nediabetickými nefropatiami. Liečba gliflozínmi má navyše aditívny efekt k liečbe inhibítormi systému renín-angiotenzín, ktorá bola doteraz jedinou liečbou overenou medicínou dôkazov v prevencii progresie chronického ochorenia obličiek.
The studies of cardiovascular safety studies with gliflozins have not only shown a benefit in reducing cardiovascular disease based mainly on their beneficial effect on heart failure, but have also suggested a possible benefit in preventing the progression of chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes. As renal outcomes were monitored as a secondary outcome in these studies, it was necessary to conduct studies directly targeting patients with chronic kidney disease. The first such study with canagliflozin confirmed the benefit of this agent in preventing the progression of chronic kidney disease in patients with diabetic nephropathy. The aim of the DAPA-CKD study, which tested dapagliflozin, was not only to confirm the effect of gliflozin in patients with chronic kidney disease in diabetes, but also to observe whether this effect would also be present in subjects without diabetes The study showed that additive treatment with dapagliflozin led to a 29/1 000 patient-years (PR) reduction in the primary composite outcome and a 9/1 000 PR reduction in overall mortality. The effect was similar in both patients with type 2 diabetes and non-diabetic nephropathy. In addition, treatment with gliflozins has an additive effect to treatment with renin-angiotensin system inhibitors, which to date has been the only evidence-based treatment in preventing the progression of chronic kidney disease.
- Klíčová slova
- dapagliflozin, studie DAPA-CKD,
- MeSH
- chronická nemoc MeSH
- diabetes mellitus 2. typu * farmakoterapie MeSH
- glifloziny * farmakologie terapeutické užití MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- lidé MeSH
- nemoci ledvin MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
