Diamond-Blackfan anemia (DBA) is a rare congenital erythroid aplasia, underlied by haploinsufficient mutations in genes coding for ribosomal proteins (RP) in approximately 70% of cases. DBA is frequently associated with somatic malformations, endocrine dysfunction and with an increased predisposition to cancer. Here we present clinical and genetic characteristics of 62 patients from 52 families enrolled in the Czech and Slovak DBA Registry. Whole exome sequencing (WES) and array comparative genomic hybridization (aCGH) were employed to identify causative mutations in newly diagnosed patients and in cases with previously unrecognized molecular pathology. RP mutation detection rate was 81% (50/62 patients). This included 8 novel point mutations and 4 large deletions encompassing some of the RP genes. Malignant or predisposing condition developed in 8/62 patients (13%): myelodysplastic syndrome in 3 patients; breast cancer in 2 patients; colorectal cancer plus ocular tumor, diffuse large B-cell lymphoma and multiple myeloma each in one case. These patients exclusively harbored RPL5, RPL11 or RPS19 mutations. Array CGH is beneficial for detection of novel mutations in DBA due to its capacity to detect larger chromosomal aberrations. Despite the importance of genotype-phenotype correlation in DBA, phenotypic differences among family members harboring an identical mutation were observed.

• MeSH
• Diamondova-Blackfanova anemie komplikace   epidemiologie   genetika   MeSH
• genetické asociační studie MeSH
• lidé MeSH
• mutace * MeSH
• nádory etiologie   MeSH
• registrace MeSH
• ribozomální proteiny genetika   MeSH
• rodina MeSH
• sekvenování exomu MeSH
• srovnávací genomová hybridizace MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH
• Slovenská republika MeSH

Myelodysplastický syndrom (MDS) je jedno z nejčastějších hematologických onemocnění ve věku nad 60 let. Přes intenzivní výzkum je však terapie této heterogenní krevní choroby velmi komplikovaná. V posledních letech se objevily 2 nové terapeutické přístupy, a to imunomodulační léčba a demetylační terapie. Zvláště imunomodulační léčba, reprezentovaná preparátem lenalidomid, znamená velký pokrok v léčně anemických nemocných specificky s 5q- aberací. Odpověď, především dosažení transfuzní nezávislosti, se pohybuje v původních studiích kolem 60–80 %. U nás byla tato terapie zahájena v roce 2008. Prezentujeme analýzu 34 nemocných, 31 žen, 3 mužů s mediánem věku 69 (46–80 let), z toho 27 nemocných (79,4 %) mělo diagnózu 5q- syndromu, 5 nemocných diagnózu refrakterní anémie s multilineární dysplazií, 1 nemocný refrakterní anémii s excesem blastů (RAEB 1) a 1 pacient neklasifikovatelný myelodysplastický syndrom/myeloproliferativní syndrom. Data nemocných jsou ukládána do lenalidomidové lišty Českého MDS registru. Jde o nemocné chronicky transfundované s diagnózou MDS s nižším rizikem a 5q- aberací. V našem souboru jsme zaznamenali odpověď na terapii reprezentovanou dosažením kompletní transfuzní nezávislosti u 91 % nemocných. Kompletní cytogenetická odpověď byla dosažena u 15 % nemocných a parciální odpověď u 67 %. U 15 % nemocných byla zjištěna mutace tumor supresorického genu TP53 (3 z 18 vyšetřených nemocných, 2 z nich progredovali do MDS s vyšším rizikem a následně do AML). Lenalidomid byl u většiny nemocných velmi dobře tolerován. Na tomto, byť zatím malém souboru prezentujeme vysokou efektivitu tohoto preparátu a základní principy a problematiku terapie lenalidomidem.

Myelodysplastic syndrome (MDS) is a common hematological disease in patients over sixty. Despite intensive research, the therapy of this heterogeneous blood disease is complicated. In recent years, two new therapeutic approaches have been proposed: immunomodulation and demethylation therapy. Immunomodulation therapy with lenalidomide represents a meaningful advance in the treatment of anemic patients, specifically those with 5q- aberrations. As much as 60–70 % of patients respond and achieve transfusion independence. We present the initial lenalidomide experience of the Czech MDS group. We analyze Czech MDS register data of 34 (31 female; 3 male; median age 69 years) chronically transfused low risk MDS patients with 5q- aberration treated by lenalidomide. Twenty-seven (79.4 %) patients were diagnosed with 5q- syndrome, 5 patients with refractory anemia with multilineage dysplasia, 1 patient with refractory anemia with excess of blasts 1, and 1 patient with myelodysplastic/myeloproliferative unclassified. Response, as represented by achieving complete transfusion independence, was achieved in 91 % of patients. A true 5q- syndrome diagnosis in most our patients may be responsible for such a high response rate. Complete cytogenetic response was reached in 15 % of patients and partial cytogenetic response in 67 %, within a median time of 12 months. TP53 mutation was detected in 15 % (3 from 18 tested) and 2 of these patients progressed to higher grade MDS. The majority of patients tolerated lenalidomide very well. Based on this albeit small study, we present our findings of high lenalidomide efficacy as well as the basic principles and problems of lenalidomide therapy.

• Klíčová slova
• transfuzní závislost,
• MeSH
• chromozomální aberace MeSH
• chromozomální delece * MeSH
• cytogenetické vyšetření MeSH
• imunomodulace MeSH
• indukce remise MeSH
• lenalidomid MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• lidské chromozomy, pár 5 genetika   MeSH
• myelodysplastické syndromy * diagnóza   farmakoterapie   genetika   imunologie   MeSH
• nádorový supresorový protein p53 genetika   MeSH
• registrace MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• senioři MeSH
• thalidomid * analogy a deriváty   aplikace a dávkování   MeSH
• transfuze erytrocytů statistika a číselné údaje   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Úvod. Terapie vyšších rizikových skupin myelodysplastického syndromu (MDS) je stále problematická. Jedinou kauzální terapií je alogenní transplantace, ta však s ohledem na průměrný věk nemocných s MDS je dostupná malému procentu nemocných. Moderní léčba je hlavně orientována na prodloužení přežívání, oddálení transformace do akutní myeloidní leukemie (AML) a zlepšení kvality života. Tyto cíle splňuje epigenetická terapie, zvláště pak inhibitory metyltrasferázy. Naše práce je věnována zkušenostem České MDS skupiny s terapií 5-azacytidinem (dále jen azacitidin) u nemocných s vyšším rizikem MDS (IPSS střední II a vysoké riziko), s AML do 30 % myeloblastů (MB) ve dřeni a s chronickou myelomonocytární leukemií II (CMML). Pacienti a výsledky. Od října 2008 do června 2012 bylo léčeno 111 nemocných (66 mužů, 45 žen), medián věku byl 68 let (48–85 let). Podle WHO klasifikace bylo léčeno 44 RAEB II, 13 RAEB I, 9 CMML II, 6 RCMD, 28 AML < 30 % MB, 7 AML > 30 % MB a 4 MDS/MPS. Medián délky sledování od zahájení azacitidinu byl 8,8 měsíců (rozsah 1–32), medián podaných cyklů 5 (rozsah 1–28). Z nežádoucích účinků převažovala hematologická toxicita (neutropenie stupně (Gr) 3/4 – 54,9 % a trombocytopenie Gr 3/4 – 70,3 %) nehematologická toxicita (reakce v místě vpichu, nauzea, zvracení a zácpa) byla většinou Gr 1/2 se vyskytla celkem u 53,1 %. Odpovědi. Hodnotitelných (tj. nemocných s více než 2 cykly) bylo 92 pacientů, celková odpověď (ORR overall response rate) byla 42,4 % (CR 19,6 %, CRi – dřeňová odpověď bez normalizace krevního obrazu – 6,5 %, PR 16,3 %) stabilní choroby bylo dosaženo u 18 pacientů (19,6 %), hematologické zlepšení (HI; hematology improvement) bylo dosaženo u 67,4 %. V roce přežívá v našem souboru 67,8 % pacientů a medián celkové délky života (OS; overall survival) je 16,4 měsíců. V naší práci jsme se též snažili analyzovat prognostické faktory OS (dostupné klinické parametry při zahájení terapie: věk, pohlaví, PS (performance status), základní WHO podskupiny, IPSS kategorie, počty neutrofilů, destiček, blastů v periferním krevním obraze, transfuzní závislost, ze dřeně: procento blastů, procento červené řady, přítomnost fibrózy, cytogenetické aberace dále primární versus sekundární MDS. Závěr. Naše výsledky dosažení odpovědí dobře korelují s daty publikovaných studií (AZA 001, CALGB 9221). Výsledky OS jsou rovněž srovnatelné s výsledky jiných zahraničních studií. Nutné je též brát v úvahu, že náš soubor byl na rozdíl od standardních studií vysoce rizikový (předléčení, relabovaní, refrakterní nemocní a zařazení nemocných s AML nad 30 % MB). I přes to jsou výsledky našeho souboru nemocných uspokojivé a procento dosažených odpovědí jasně ukazuje pozitivní efekt a přínos terapie azacytidinem ve srovnání s dosud zavedenou terapií u rizikových skupin MDS. Z hlediska zatím předběžné analýzy prognostických faktorů, které pomáhají určení nejlepších kandidátů terapie, jsou statisticky významné: cytogenetické aberace, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) PS, hodnoty neutrofilů a počty blastů v periferní krvi.

Introduction. Therapy of high risk myelodysplastic syndromes (MDS) remains unsatisfactory. The only treatment that alters the natural history of the disease is allogeneic stem-cell transplantation, which can be offered to a limited number of young patients. Modern therapy predominantly focuses on prolonging survival, postponing potential acute myeloid leukaemia (AML) transformation and improving quality of life (QoL). New epigenetic therapy, especially methyltransferase inhibitors, has achieved these goals. Here, we present the experience of the Czech MDS Cooperative Group with 5-azaci-tidine treatment of patients with intermediate II and high risk MDS patients (IPSS), chronic myelomonocytic leukaemia II (CMML II) and AML with less than 30% myeloblasts in the bone marrow. Patients and results. Between October 2008 and June 2012, we used azacitidine treatment in 111 patients (66 M, 45 F), median age 68 years (range 48–85) with the diagnosis: 44 RAEB II, 13 RAEB I, 9 CMML II, 6 RCMD, 28 AML < 30% MB, 7 AML > 30% MB and 4 MDS/MPS. Median follow-up was 8.8 month (range 1–32), median number of cycles of azacitidine was 5 (range 1–28). The most common adverse events included haematological toxicity with neutropenia grade (Gr) 3/4 in 54.9% and thrombocytopenia Gr 3/4 in 70.3%. Non-haematological side effects, mostly only Gr1/2, were gastrointestinal in 21.6% and local reactions and fatigue in 31.5%. Response. The overall response rate (ORR) was 42.4% (CR 19.6%, CRi 6.5%, PR 16.3%), stable disease (SD) was achieved in 19.6% and haematological improvement (HI) in 57.4%. After one year, based on Kaplan-Meier estimates, 67.8% of patients were alive and the median overall survival (OS) was 16.4 months. We also analysed several clinical parameters collected at the start of azacitidine treatment as prognostic factors for OS (age, sex, ECOG performance status (PS), transfusion dependency, peripheral blast percentage, neutrophil count, platelet count, bone marrow blast percentage, fibrosis, percenta-ge of erythroid precursors in bone marrow, cytogenetic data, WHO classification, IPSS, primary and secondary aetiology of MDS). Conclusion. Our results correlate very well with other published data (AZA 001, CALGB 9221). OS data are comparable with other “real life” studies. It is also important to take into consideration that our group also included very high risk patients (relapsed, refractory to previous treatment, post-transplant patients and AML with more than 30% myeloblasts). Nevertheless, our results are very promising and support the positive effect of azacitidine compared to standard therapy in high risk MDS patients. The analysis performed so far shows that from the aspect of OS, best response correlates with: cytogenetic aberration, peripheral blast count, neutrophil count and ECOG PS.

• MeSH
• akutní myeloidní leukemie * farmakoterapie   MeSH
• azacytidin * farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• cytogenetické vyšetření MeSH
• epigenetická represe účinky léků   MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• kombinovaná terapie MeSH
• krev účinky léků   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• myelodysplastické syndromy * farmakoterapie   MeSH
• neutropenie MeSH
• přežití MeSH
• prognóza MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• statistika jako téma MeSH
• trombocytopenie chemicky indukované   MeSH
• umlčování genů MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

Friend leukemia virus integration 1 (Fli1) and erythroid Krüppel-like factor (EKLF) participate under experimental conditions in the differentiation of megakaryocytic and erythroid progenitor in cooperation with other transcription factors, cytokines, cytokine receptors, and microRNAs. Defective erythropoiesis with refractory anemia and effective megakaryopoiesis with normal or increased platelet count is typical for 5q- syndrome. We decided to evaluate the roles of EKLF and Fli1 in the pathogenesis of this syndrome and of another ribosomopathy, Diamond-Blackfan anemia (DBA). Fli1 and EKLF mRNA levels were examined in mononuclear blood and bone marrow cells from patients with 5q- syndrome, low-risk MDS patients with normal chromosome 5, DBA patients, and healthy controls. In 5q- syndrome, high Fli1 mRNA levels in the blood and bone marrow mononuclear cells were found. In DBA, Fli1 expression did not differ from the controls. EKLF mRNA level was significantly decreased in the blood and bone marrow of 5q- syndrome and in all DBA patients. We propose that the elevated Fli1 in 5q- syndrome protects megakaryocytic cells from ribosomal stress contrary to erythroid cells and contributes to effective though dysplastic megakaryopoiesis.

• MeSH
• buňky kostní dřeně metabolismus   MeSH
• chromozomální delece MeSH
• CpG ostrůvky MeSH
• Diamondova-Blackfanova anemie genetika   metabolismus   MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• erytropoéza genetika   MeSH
• genetická transkripce MeSH
• kvantitativní polymerázová řetězová reakce MeSH
• leukocyty mononukleární metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• lidské chromozomy, pár 5 genetika   metabolismus   MeSH
• makrocytární anemie genetika   metabolismus   MeSH
• messenger RNA biosyntéza   krev   MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• myelodysplastické syndromy genetika   metabolismus   MeSH
• protoonkogenní protein c-fli-1 biosyntéza   genetika   fyziologie   MeSH
• ribozomální proteiny fyziologie   MeSH
• transkripční faktory Krüppel-like biosyntéza   genetika   fyziologie   MeSH
• trombopoéza genetika   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• biologické markery analýza   MeSH
• chromozomální aberace * MeSH
• dospělí MeSH
• Kaplanův-Meierův odhad MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• lidské chromozomy, pár 5 * MeSH
• myelodysplastické syndromy MeSH
• počet trombocytů MeSH
• prognóza MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• stupeň závažnosti nemoci MeSH
• trombocytopenie MeSH
• trombocyty MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH

• Publikační typ
• abstrakty MeSH

Forty-eight patients with early myelodysplastic syndrome (MDS) without excess of blasts, with average initial serum ferritin levels of 2739.5 μg/L (range 825-11287 μg/L), were treated with deferiprone (L1) in a daily dose of 40-90 mg/kg. Median duration of chelation treatment was 10.9 months (range 4-24 months). Chelation was effective (maintained or decreased iron stores) in 16 out of 22 patients (73%) with serum ferritin levels <2000 μg/L in contrast to only 12 out of 26 patients with serum ferritin levels >2000 μg/L. Combination of L1 with recombinant human erythropoietin (rHuEPO) (30-40 kU/week) resulted in effective chelation in five additional patients with serum ferritin levels >3000 μg/L. Incidence of adverse effects was comparable to that in thalassemic patients. Gastrointestinal symptoms represented the most frequent adverse effect of L1 therapy (37.5% of patients) that limited an effective escalation of the daily dose of the drug and led to discontinuation of the treatment for six patients. A decreased number of granulocytes was observed in five (13%) patients and agranulocytosis occurred in two patients (4%). Granulocyte counts were restored after cessation of L1 treatment and administration of granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) in all but one patient. Administration of L1 in a daily dose of at least 75 mg/kg may represent an alternative approach in treatment of mild and moderate iron overload in MDS patients who cannot be treated with deferasirox (DFRA) or deferoxamine (DFO).

• MeSH
• agranulocytóza chemicky indukované   farmakoterapie   MeSH
• chelátory železa terapeutické užití   MeSH
• dospělí MeSH
• erythropoetin terapeutické užití   MeSH
• faktor stimulující kolonie granulocytů terapeutické užití   MeSH
• ferritiny krev   MeSH
• gastrointestinální nemoci chemicky indukované   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• myelodysplastické syndromy komplikace   farmakoterapie   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• přetížení železem farmakoterapie   prevence a kontrola   MeSH
• pyridony aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• rekombinantní proteiny MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH