Závěrečná zpráva o řešení grantu Agentury pro zdravotnický výzkum MZ ČR
nestr.
Patient's microbiota influences the effectivity of cancer treatment with immunotherapy. Fecal microbiota transplantation (FMT) is a well established method, which is currently successfully used to restore the gut microbial ecology in the treatment of Clostridium difficile infection. Utility of this therapeutic approach is currently tested in several chronic inflammatory or metabolic diseases. The aim of this project is to sudy if the response to anti-PD-1 treatment in the cancer patients could by transferred from responders to non-responders by FMT. Moreover, we will analyze the gut microbiota (both bacteria and fungi) by 16S gene or ITS2 sequencing, gut barrier function and adaptive immune response (both T and B) to microbial antigens to find suitable biomarkers and mechanisms. We will test the new hypotheses in animal models of cancer in unique gnotobiotic mice artificially colonized with the microbiota from responders or non-responders.
Mikrobiom pacienta ovlivňuje úspěšnost léčby maligních nádorů immunoterapií. Fekální bakterioterapie je metoda, která se v klinické praxi úspěšně používá k obnovení mikrobní rovnováhy při infekci Clostridium difficile a experimentálně i u některých chronických onemocnění. Cílem projektu je studovat možnost přenosu pozitivní terapeutické odpovědi na anti-PD-1 z pacientů, co na terapii odpovídají, na pacienty, kteří na léčbu neodpovídají, pomocí fekální bakterioterapie. V rámci projektu budeme analyzovat složení střevního mikrobiomu, bariérovou funkci střeva a adaptivní (T i B buněčnou) odpověď proti mikrobním antigenům za cílem hledat vhodné časné biomarkery a mechanismy tohoto důležitého fenoménu. Vzniklé hypotézy ověříme na experimentálním modelu maligních nádorů s využitím unikátních gnotobiotických myší kolonizovaných mikrobiomem z pacientů citlivých a necitlivých k léčbě anti-PD-1.
- Klíčová slova
- fecal microbiota transplantation, checkpoint inhibitory, checkpoint inhibitors, imunita, immunity, cancer, rakovina, mikrobiota, microbiota, fekální bakterioterapie,
- NLK Publikační typ
- závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR
Závěrečná zpráva o řešení grantu Agentury pro zdravotnický výzkum MZ ČR
nestr.
In the early years after menopause, women have an increased risk for osteoporosis and rheumatoid arthritis. The aim of this study is to test our hypothesis that estrogen deficiency after menopause affects the gut microbiome, and that deterioration of gut barrier contributes to the development of chronic inflammation and its consequences, increased risk of osteoporosis and rheumatoid arthritis. Hormone therapy in postmenopausal women may adjust the intestinal barrier and thus affect the speed and degree of bone loss, but also progression of rheumatoid arthritis disease activity score of this serious disease. The study will contribute to the evaluation of markers of the intestinal barrier disorders, their association with chronic inflammation, their use in screening and identification of women at increased risk of osteoporosis and rheumatoid arthritis, and assessing the effectiveness of preventive measures in these diseases.
U žen v časném období po menopauze je vysoká incidence nástupu osteoporózy a revmatoidní artritidy. Studie má ověřit naši hypotézu, že deficience estrogenů po menopauze mění střevní mikrobiom, a že se změny střevní bariéry významně podílejí na rozvoji chronického zánětu při deficienci estrogenů a na jeho důsledcích, zvýšeném riziku osteoporózy a revmatoidní artritidy. Hormonální terapie může u žen po menopauze upravit funkci střevní bariéry a významně tak ovlivnit rychlost a stupeň úbytku kostní hmoty, ale také upravit skóre aktivity revmatoidní artritidy a progresi tohoto závažného onemocnění. Práce má přispět k hodnocení markerů poruchy střevní bariéry, jejich asociace s projevy chronického zánětu a jejich využití při screeningu a identifikaci žen se zvýšeným rizikem osteoporózy a revmatoidní artritidy a při posuzování účinnosti preventivních opatření při těchto onemocněních.
- Klíčová slova
- revmatoidní artritida, rheumatoid arthritis, střevní mikrobiom, gut microbiome, Osteoporóza, Chronický zánět, Osteoporosis, Chronic inflammation,
- NLK Publikační typ
- závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR
BACKGROUND: Tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) agonists revolutionized therapeutic algorithms in inflammatory bowel disease (IBD) management. However, approximately every third IBD patient does not respond to this therapy in the long term, which delays efficient control of the intestinal inflammation. METHODS: We analyzed the power of serum biomarkers to predict the failure of anti-TNF-α. We collected serum of 38 IBD patients at therapy prescription and 38 weeks later and analyzed them with relation to therapy response (no-, partial-, and full response). We used enzyme-linked immunosorbent assay to quantify 16 biomarkers related to gut barrier (intestinal fatty acid-binding protein, liver fatty acid-binding protein, trefoil factor 3, and interleukin (IL)-33), microbial translocation, immune system regulation (TNF-α, CD14, lipopolysaccharide-binding protein, mannan-binding lectin, IL-18, transforming growth factor-β1 (TGF-β1), osteoprotegerin (OPG), insulin-like growth factor 2 (IGF-2), endocrine-gland-derived vascular endothelial growth factor), and matrix metalloproteinase system (MMP-9, MMP-14, and tissue inhibitors of metalloproteinase-1). RESULTS: We found that future full-responders have different biomarker profiles than non-responders, while partial-responders cannot be distinguished from either group. When future non-responders were compared to responders, their baseline contained significantly more TGF-β1, less CD14, and increased level of MMP-9, and concentration of these factors could predict non-responders with high accuracy (AUC = 0.938). Interestingly, during the 38 weeks, levels of MMP-9 decreased in all patients, irrespective of the outcome, while OPG, IGF-2, and TGF-β1 were higher in non-responders compared to full-responders both at the beginning and the end of the treatment. CONCLUSIONS: The TGF-β1 and CD14 can distinguish non-responders from responders. The changes in biomarker dynamics during the therapy suggest that growth factors (such as OPG, IGF-2, and TGF-β) are not markedly influenced by the treatment and that anti-TNF-α therapy decreases MMP-9 without influencing the treatment outcome.
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
AIMS: Ovarian hormone deficiency is one of the main risk factors for osteoporosis and bone fractures in women, and these risks can be mitigated by menopausal hormone therapy. Recent evidence suggests that gut microbiota may link changes in estrogen levels and bone metabolism. This study was conducted to investigate the potential relationship between hormonal and bone changes induced by oophorectomy and subsequent hormonal therapy and shifts in gut microbiota composition. METHODS: We collected 159 stool and blood samples in several intervals from 58 women, who underwent bilateral oophorectomy. Changes in fecal microbiota were assessed in paired samples collected from each woman before and after oophorectomy or the start of hormone therapy. Bacterial composition was determined by sequencing the 16S rRNA gene on Illumina MiSeq. Blood levels of estradiol, FSH, biomarkers of bone metabolism, and indices of low-grade inflammation were measured using laboratory analytical systems and commercial ELISA. Areal bone mineral density (BMD) of the lumbar spine, proximal femur, and femur neck was measured using dual-energy X-ray absorptiometry. RESULTS: We found no significant changes in gut microbiota composition 6 months after oophorectomy, despite major changes in hormone levels, BMD, and bone metabolism. A small decrease in bacterial diversity was apparent 18 months after surgery in taxonomy-aware metrics. Hormonal therapy after oophorectomy prevented bone loss but only marginally affected gut microbiota. There were no significant differences in β-diversity related to hormonal status, although several microbes (e.g., Lactococcus lactis) followed estrogen levels. Body mass index (BMI) was the most significantly associated with microbiota variance. Microbiota was not a suitable predictive factor for the state of bone metabolism. CONCLUSIONS: We conclude that neither the loss of estrogens due to oophorectomy nor their gain due to subsequent hormonal therapy is associated with a specific gut microbiota signature. Sources of variability in microbiota composition are more related to interindividual differences than hormonal status.
- MeSH
- estradiol * MeSH
- estrogeny MeSH
- krček femuru * MeSH
- lidé MeSH
- prospektivní studie MeSH
- RNA ribozomální 16S MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
BACKGROUND: Ustekinumab, is a new therapy for patients with IBD, especially for patients suffering from Crohn's disease (CD) who did not respond to anti-TNF treatment. To shed light on the longitudinal effect of ustekinumab on the immune system, we investigated the effect on skin and gut microbiota composition, specific immune response to commensals, and various serum biomarkers. METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: We recruited 11 patients with IBD who were monitored over 40 weeks of ustekinumab therapy and 39 healthy controls (HC). We found differences in the concentrations of serum levels of osteoprotegerin, TGF-β1, IL-33, and serum IgM antibodies against Lactobacillus plantarum between patients with IBD and HC. The levels of these biomarkers did not change in response to ustekinumab treatment or with disease improvement during the 40 weeks of observation. Additionally, we identified differences in stool abundance of uncultured Subdoligranulum, Faecalibacterium, and Bacteroides between patients with IBD and HC. CONCLUSION/SIGNIFICANCE: In this preliminary study, we provide a unique overview of the longitudinal monitoring of fecal and skin microbial profiles as well as various serum biomarkers and humoral and cellular response to gut commensals in a small cohort of patients with IBD on ustekinumab therapy.
- MeSH
- biologické markery MeSH
- Crohnova nemoc * terapie MeSH
- inhibitory TNF MeSH
- lidé MeSH
- mikrobiota * MeSH
- pilotní projekty MeSH
- ustekinumab terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Mikroorganismy osídlující všechny povrchy sliznic a kůže tvoří s hostitelem komplexní ekosystém a nazýváme je mikrobiotou. Pro souhrnný genom mikrobioty se používá termín mikrobiom. Mikrobiota je důležitou součástí mechanizmů ovlivňujících řadu fyziologických i patologických pochodů, zejména imunitního systému hostitele. Na vznik a průběh autoimunitních onemocnění nejen v trávicím traktu, ale i ve vzdálených orgánech, včetně oka, mají významný vliv především mikroby osidlující střevo (střevní mikrobiota). Podíl mikrobioty a jejích změn (dysbiózy) na etiopatogenezi uveitid je zkoumán zatím především na experimentálních modelech. Snížení závažnosti neinfekčního nitroočního zánětu u bezmikrobních myší nebo u konvenčních myší léčených širokospektrými antibiotiky bylo pozorováno jak u indukovaného modelu experimentální autoimunitní uveitidy (EAU), tak u R161H myšího modelu spontánní uveitidy. Studie potvrdily, že aktivace autoreaktivních T lymfocytů se odehrává ve střevní stěně bez přítomnosti sítnicového antigenu. Řada experimentů se věnuje vlivu podávání probiotik na složení střevní mikrobioty a na průběh autoimunitní uveitidy. Naše pracovní skupina recentně prokázala signifikantní preventivní vliv podávání probiotika Escherichia coli Nissle 1917 na intenzitu zánětu u indukovaného modelu EAU. Dosud bylo publikováno jen několik studií zkoumajících střevní dysbiózu u pacientů s uveitidou (např. u Behçetovy nemoci či u Vogtova-Koyanagiho-Haradova syndromu). Předpokládá se, že výsledky preklinických studií najdou využití i v klinické praxi, a to převážně v linii profylaxe a terapie. Mohly by tak být uplatněny změny životního stylu, stravování, a především léčebné použití probiotik, případně přenos fekální mikrobioty
Microorganisms inhabiting all surfaces of mucous membranes and skin and forming a complex ecosystem with the host is called microbiota. The term microbiome is used for the aggregate genome of microbiota. The microbiota plays important role in the mechanisms of number of physiological and pathological processes, especially of the host's immune system. The origin and course of autoimmune diseases not only of the digestive tract, but also of the distant organs, including the eye, are significantly influenced by intestinal microbiota. The role of microbiota and its changes (dysbiosis) in the etiopathogenesis of uveitis has so far been studied mainly in experimental models. Reduction of severity of non-infectious intraocular inflammation in germ-free mice or in conventional mice treated with broad-spectrum antibiotics was observed in both the induced experimental autoimmune uveitis model (EAU) and the spontaneous R161H model. Studies have confirmed that autoreactive T cell activation occurs in the intestinal wall in the absence of retinal antigen. Recent experiments focused on the effect of probiotic administration on the composition of intestinal microbiota and on the course of autoimmune uveitis. Our study group demonstrated significant prophylactic effect of the administration of the probiotic Escherichia coli Nissle 1917 on the intensity of inflammation in EAU. To date, only a few studies have been published investigating intestinal dysbiosis in patients with uveitis (e.g., in Behcet's disease or Vogt-Koyanagi-Harada syndrome). The results of preclinical studies will be presumably used in clinical practice, mainly in the sense of prophylaxis and therapy, such as change in the lifestyle, diet and especially the therapeutic use of probiotics or the transfer of faecal microbiota.
- MeSH
- lidé MeSH
- mikrobiota MeSH
- probiotika * terapeutické užití MeSH
- střevní mikroflóra MeSH
- uveitida * etiologie imunologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
