The project is predominantly focused on applied research of therapeutic polymer nanomedicines for targeted therapy of rheumatic musculoskeletal diseases, especially rheumatoid arthritis and osteoarthritis, with significantly reduced drug side effects. The main aim of the project is preclinical evaluation of therapeutic potential of new biodegradable star polymer nanomedicines. We will benefit from three synergistic mechanisms involved in therapy with nanomedicines: prolonged and adjustable circulation of the entire nanomedicine, targeted delivery to inflamed tissue via ELVIS effect and controlled drug release enabling high anti-rheumatic efficacy. To increase therapeutic efficacy, nanomedicines will be decorated with targeting moieties based on oligopeptide or therapeutic antibody. The polymer systems will be further labeled with fluorescent labels for monitoring of nanomedicine pharmacokinetics. This multifunctional concept enables to flexibly adjust the treatment to a particular rheumatic disease and the nanomedicine pharmacokinetics to desired dosage and frequency of application.

Návrh projektu je zaměřen převážně na aplikovaný výzkum polymerního nanoléčiva pro cílenou terapii revmatických muskuloskeletálních onemocnění, především revmatoidní artritidy a osteoartrózy, při významném snížení vedlejších účinků léčiva. Hlavním cílem projektu je preklinické testování terapeutického potenciálu nových biodegradovatelných hvězdicovitých polymerních nanoléčiv. Terapie navrženým vysokomolekulárním nanoléčivem je založena na třech synergických mechanismech – prodloužené a nastavitelné cirkulaci celého systému, zvýšené akumulaci léčiva v zánětlivé tkáni pomocí ELVIS efektu a jeho řízeném uvolnění za účelem zvýšení antirevmatické účinnosti. Ke zvýšení terapeutické účinnosti budou nanoléčiva obohacena směrujícími skupinami na bázi oligopeptidů nebo terapeutických protilátek. Polymerní systémy budou dále značeny fluorescenčními značkami pro současné sledování farmakokinetiky nanoléčiva. Tento multifunkční koncept umožní flexibilně přizpůsobovat jak léčbu danému revmatickému onemocnění, tak farmakokinetiku nanoléčiva s ohledem na potřebné dávkování a četnost aplikace.

• Klíčová slova
• řízené uvolňování, controlled release, zánět, inflammation, terapeutické protilátky, Therapeutic Antibodies, dexametazon, nanoléčiva, aktivní směrování, dexamethasone, nanomedicines, active targeting,

• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Inflammation plays an important role in all stages of atherosclerotic plaque formation. Over 1000 publications demonstrated that systemic inflammation in rheumatoid arthritis or systemic lupus erythematosus is associated with increased cardiovascular risk (3-6x vs. healthy population). This crucial issue was not adequately investigated in other connective tissue diseases (idiopathic inflammatory myopathies and systemic sclerosis). The aim of this cross-sectional prospective controlled study is to analyze prevalence of subclinical and clinical atherosclerosis in sufficiently large cohorts and comprehensively assess the role of traditional and nontraditional risk factors (eg. systemic inflammation, disease activity/duration/modifying therapy) using selected parameters evaluating subclinical atherosclerosis, vascular function, involvement of peripheral arteries, body composition, visceral fat, lipid profile and markers of inflammation/disease activity. Project outcomes could help identify suitable patients for preventive measures to reduce cardiovascular morbidity/mortality.

Zánět hraje důležitou roli ve všech stádiích tvorby aterosklerotického plátu. Přes 1000 publikací demonstrovalo, že systémový zánět u revmatoidní artritidy a systémového lupus erytematodes je asociován se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem (3-6x oproti zdravé populaci). Tato zásadní problematika však nebyla dostatečně zkoumána u dalších systémových onemocnění pojiva – idiopatických zánětlivých myopatií a systémové sklerodermie. Cílem této průřezové kontrolované prospektivní studie je analýza prevalence subklinické a manifestní aterosklerózy u dostatečně velkých kohort a komplexní zhodnocení vlivu tradičních a netradičních rizikových faktorů (např. systémový zánět, aktivita a délka trvání nemoci, chorobu modifikující léčba) pomocí vybraných parametrů hodnotících subklinickou aterosklerózu, vaskulární funkci, postižení periferních tepen, tělesné složení, viscerální tuk, lipidové spektrum a markery zánětu a aktivity nemoci. Výstupy projektu mohou přispět k identifikaci pacientů vhodných k aplikaci preventivních opatření ke snížení kardiovaskulární morbidity a mortality.

• Klíčová slova
• prevence, prevention, ateroskleróza, atherosclerosis, riziko, risk, myozitida, sklerodermie, kardiovaskulární, myositis, scleroderma, cardiovascular,

• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

In the early years after menopause, women have an increased risk for osteoporosis and rheumatoid arthritis. The aim of this study is to test our hypothesis that estrogen deficiency after menopause affects the gut microbiome, and that deterioration of gut barrier contributes to the development of chronic inflammation and its consequences, increased risk of osteoporosis and rheumatoid arthritis. Hormone therapy in postmenopausal women may adjust the intestinal barrier and thus affect the speed and degree of bone loss, but also progression of rheumatoid arthritis disease activity score of this serious disease. The study will contribute to the evaluation of markers of the intestinal barrier disorders, their association with chronic inflammation, their use in screening and identification of women at increased risk of osteoporosis and rheumatoid arthritis, and assessing the effectiveness of preventive measures in these diseases.

U žen v časném období po menopauze je vysoká incidence nástupu osteoporózy a revmatoidní artritidy. Studie má ověřit naši hypotézu, že deficience estrogenů po menopauze mění střevní mikrobiom, a že se změny střevní bariéry významně podílejí na rozvoji chronického zánětu při deficienci estrogenů a na jeho důsledcích, zvýšeném riziku osteoporózy a revmatoidní artritidy. Hormonální terapie může u žen po menopauze upravit funkci střevní bariéry a významně tak ovlivnit rychlost a stupeň úbytku kostní hmoty, ale také upravit skóre aktivity revmatoidní artritidy a progresi tohoto závažného onemocnění. Práce má přispět k hodnocení markerů poruchy střevní bariéry, jejich asociace s projevy chronického zánětu a jejich využití při screeningu a identifikaci žen se zvýšeným rizikem osteoporózy a revmatoidní artritidy a při posuzování účinnosti preventivních opatření při těchto onemocněních.

• Klíčová slova
• revmatoidní artritida, rheumatoid arthritis, střevní mikrobiom, gut microbiome, Osteoporóza, Chronický zánět, Osteoporosis, Chronic inflammation,

• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Hand OA is a prevalent disease affecting largely middle age and elderly population. It is associated with joint pain, stiffness, bony enlargements of finger joints and deformities leading to functional limitations. The aim of this project is to characterize risk factors for stratifying patients according to erosive and nonerosive phenotype, and for predicting disease outcome over five years. We will study the role of inflammatory signs on musculoskeletal ultrasound for further development of joint erosions visualised by conventional radiographs. We will also study circulating biomarkers reflecting inflammation, joint damage and epigenetic changes with potential role to predict structural progression and development of functional limitations in patients with hand OA. We expect that ultrasound-determined inflammation alone or in combination with circulating biomarkers may enable better patient’s stratification according to increased risk for rapid structural progression. Last but not least, our finding can contribute to better understanding of the pathogenesis of hand OA.

Osteoartróza (OA) drobných kloubů ruky je časté onemocnění, které postihuje lidi ve středním a vyšším věku. Projevuje se bolestí, ztuhlostí, tuhým zduřením a deformitami interfalangeálních kloubů vedoucích k funkčnímu omezení. Předmětem tohoto projektu je charakterizovat rizikové faktory umožňující stratifikaci pacientů podle erozivního a neerozivního postižení a prognostické faktory vývoje onemocnění během pěti let. Cílem projektu bude studium role zánětlivých změn na muskuloskeletálním ultrazvuku pro hodnocení budoucího rozvoje kloubních erozí. Dále budeme studovat cirkulující biomarkery reflektující zánět, degradaci kloubních struktur a epigenetické změny s potenciálem predikovat strukturální progresi, vývoj deformit a funkční omezení u pacientů s OA drobných kloubů ruky. Předpokládáme, že ultrazvukem determinované zánětlivé projevy, samotné anebo v kombinaci s cirkulujícími biomarkery, mohou usnadnit stratifikaci pacientů podle rizika rozvoje erozí a rychlé progrese onemocnění. Výsledky tohoto projektu mohou v neposlední řadě přispět k bližšímu pochopení patogeneze OA rukou.

• Klíčová slova
• microRNA, microRNA, biomarkery, biomarkers, zánět, Ultrazvuk, Ultrasound, Osteoartróza, rentgen, erozivní postižení, Osteoarthritis, inflammation, radiographs, erosive disease,

• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

The aim of this project is to characterize clinical and molecular biomarkers reflecting activity, functional impairment and progression of inevitable structural damage of sacroiliac joints and/or spine in patients with axial spondyloarthritis (axSpA). We will also study biomarkers with potential role to predict treatment response to traditional anti-inflammatory and biologic treatments. Association between circulating biomarkers (cytokines, growth factors, micro-RNAs) and inflammation verified on magnetic resonance imaging will be determined. Exceptional attention will be paid to implement efficient screening tools and early identification of patients with axSpA. We expect that we will increase awareness about axSpA and facilitate diagnosis of the disease in early phases enabling better prognosis. Furthermore, we expect that we can identify biomarker(s) that can stratify at risk patients who are in need of early treatment to prevent the development of inevitable structural damage of the spine, and can contribute to better understanding of axSpA pathogenesis.

Předmětem tohoto projektu je studium klinických a molekulárních biomarkerů v kontextu aktivity, funkčního postižení a progrese nevratných strukturálních změn na sakroiliakálních kloubech a páteři u pacientů s axiální spondyloartritidou (axSpA). Hodnocen bude také vztah biomarkerů (vybraných cytokinů, růstových faktorů a mikro-RNA) k zánětlivému postižení za využití magnetické rezonance. Dalším cílem projektu bude studium prediktivních faktorů léčebné odpovědi. Významnou částí tohoto projektu bude pravidelné šíření referenčních strategií mezi praktickými lékaři, které by mělo umožnit časnější identifikace pacientů s axSpA. Očekávaným přínosem bude rozšíření povědomí o axSpA a diagnostika časnější fáze onemocnění, což by mělo přispět k lepší prognóze pacientů. Předpokládáme, že výsledky řešení projektu mohou přispět k identifikaci biomarkerů umožňujících stratifikovat rizikové pacienty, kteří by profitovali z časné léčby s cílem zabránit rozvoji nevratných změn páteře, a k bližšímu pochopení patogeneze axSpA.

• Klíčová slova
• zánět, inflammation, ankylozující spondylitida, ankylosing spondylitis, Axiální spondyloartritida, páteř, sakroiliakální skloubení, Axial spondyloarthritis, spine, sacroiliac joints,

• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Heat shock proteins (Hsps) are a family of molecular chaperones inducible by high temperature and cellular stress that prevent irreversible aggregation of proteins and exert immunomodulatory functions. Our recent publication demonstrated pro-fibrotic properties of Hsp90 in systemic sclerosis (SSc) and an efficient prevention of experimental dermal fibrosis by Hsp90 inhibition. In idiopathic inflammatory myopathies (IIM), Hsp90 expression was shown to be increased in few muscle tissue specimens of IIM. Our preliminary data on 20 SSc and 36 IIM patients show increased Hsp90 plasma levels in IIM associated with muscle involvement, disease activity/damage, and positive correlation with skin/lung involvement and disease activity in SSc. This study aims to assess potential role of Hsp90 as a biomarker and predictor of treatment response in IIM and SSc in large cohorts of these rare rheumatic diseases (est. 250 IIM, 80 SSc, 100 healthy), to analyze the role of Hsp90 in pathogenesis of IIM and assess the efficacy of Hsp90 inhibition in treatment of established experimental dermal fibrosis.

Proteiny tepelného šoku (Hsps) jsou skupinou molekulárních chaperonů indukovaných zvýšenou teplotou a buněčným stresem, které brání nereverzibilní agregaci proteinů a mají imunomodulační funkci. V naší nedávné publikaci jsme demonstrovali profibrotické vlastnosti Hsp90 u systémové sklerodermie (SSc) a účinné zabránění rozvoje experimentální kožní fibrózy pomocí inhibice Hsp90. U idiopatických zánětlivých myopatií (IZM) byla popsána zvýšená exprese Hsp90 v malém počtu vzorků svalové tkáně od pacientů s IZM. Naše předběžné výsledky u 20 SSc a 36 IZM pacientů poukazují na zvýšenou plasmatickou hladinu Hsp90 u IZM asociovanou se svalovým postižením a aktivitou/závažností nemoci a dále na pozitivní korelaci s postižením kůže/plic a aktivitou nemoci u SSc. Cílem této studie je zhodnotit potenciální roli Hsp90 jako biomarkeru a prediktoru léčebné odpovědi u IZM a SSc ve velké kohortě těchto vzácných revmatických onemocnění (cca 250 IIM, 80 SSc, 100 zdravých), dále prozkoumat roli Hsp90 v patogenezi IZM a zhodnotit účinnost inhibice Hsp90 v léčbě etablované experimentální kožní fibrózy.

• MeSH
• biologické markery analýza   MeSH
• fibróza MeSH
• lidé MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• myozitida etiologie   metabolismus   MeSH
• myši MeSH
• proteiny tepelného šoku HSP90 analýza   metabolismus   škodlivé účinky   MeSH
• senzitivita a specificita MeSH
• systémová sklerodermie etiologie   metabolismus   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• hodnotící studie MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• revmatologie
• ortopedie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Systemic sclerosis (SSc) and idiopathic inflammatory myopathies (IIM) are severe connective tissue diseases with no effective treatment (SSc) or a limited efficacy of current approaches (IIM). Visceral involvement is responsible for reduced life expectancy, however, skin (SSc) and musculoskeletal involvement (SSc, IIM) leads to significant impairment, disability and reduced quality of life. Scarce available studies evaluating rehabilitation involved mostly small numbers of patients, no controls or follow-up, and a short period of intervention (?12 weeks). This study should evaluate the effect of a controlled, long-term (24w intervention, 24w follow-up), regular, intensive, tailored physical activity interventions (PAI) on impairment, function, and handicap of a substantial number of SSc and IIM patients, using validated assessment scales and standardized tests sensitive to change. Importantly, relationship of PAI to environmental factors, body composition, stability and disease activity have not been studied to date, and could elucidate the mechanisms underlying improvement upon P...

Systémová sklerodermie (SSc) a idiopatické zánětlivé myopatie (IZM) jsou závažná systémová revmatická onemocnění bez účinné léčby (SSc) nebo s omezenou účinností současných postupů (IZM). Orgánové postižení sice zvyšuje jejich mortalitu, ale postižení kůže (SSc), kloubů a svalů (SSc,IZM) vede ke ztrátě funkce, disabilitě a snížení kvality života pacientů. Jen malý počet dostupných prací hodnotil pohybovou intervenci (PI) a to většinou u malého počtu pacientů bez kontrol, s krátkou dobou intervence (?12 týdnů) a bez kontroly po jejím ukončení. Námi navrhovaná studie by měla zhodnotit vliv kontrolované, dlouhodobé (24 týdnů PI, kontrola po 24 týdnech), pravidelné, intenzivní a na míru dělané pohybové intervence na postižení, funkci a disabilitu u solidního počtu pacientů se SSc a IIM pomocí validizovaných hodnotících škál a standardizovaných testů citlivých na změnu. Plánovaná analýza vztahů mezi PI a vnějšími vlivy, aktivitou nemoci a tělesným složením a stabilitou, které dosud nebyly zkoumány, by mohla přispět k objasnění mechanismů zlepšení zdravotního stavu po pohybové intervenci.

• MeSH
• funkční status MeSH
• kvalita života MeSH
• lidé MeSH
• myozitida rehabilitace   MeSH
• postižení rehabilitace   MeSH
• prognóza MeSH
• reprodukovatelnost výsledků MeSH
• systémová sklerodermie rehabilitace   MeSH
• terapie cvičením MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• hodnotící studie MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• revmatologie
• rehabilitační a fyzikální medicína
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Nearly 40% of subjects with detectable certain autoantibodies, such as ACPA, in combination with clinically suspect arthralgia (CSA) without clinical signs for synovitis, are considered to be at high risk of progressing to rheumatoid arthritis (RA), usually within 18 months of symptom onset. It is largely unknown which symptoms/characteristics relate to subclinical joint inflammation as measured by MRI or ultrasound. Early therapeutic interventions in RA improve clinical outcomes and reduce the joint damage and disability. However, no therapeutic guidelines are available for CSA before the onset of arthritis as yet. We therefore aim to identify, follow up this at-risk population and to start treatment if the arthritis onset occurs. Clinical assessment, imaging, routine and exploratory laboratory techniques will enable to find a predictor of arthritis onset and stratify patients at imminent risk of developing RA. We may contribute to elucidate whether a targeted intervention is able to reduce the subclinical inflammation, and hypothetically delay the onset of arthritis.

Téměř 40% jedinců s určitým typem autoprotilátek, např. ACPA, v kombinaci s klinicky suspektními artralgiemi (CSA), avšak bez jakýchkoli klinických známek synovitidy, mají vysoké riziko vzniku revmatoidní artritidy (RA), obvykle do 18 měsíců od začátku příznaků. Z velké části neznáme přesné symptomy/charakteristiku, která má vztah k subklinickému zánětu dle MRI nebo ultrazvuku. Včasná léčba u pacientů s RA zlepšuje jejich prognózu, míru kloubního postižení a disabilitu. V současnosti ale neexistuje doporučení, jak přistupovat k pacientům s CSA a jejich léčbě ještě před manifestací artritidy. Našim cílem je identifikovat a poté sledovat tyto rizikové pacienty a v případě manifestace artritidy poskytnout okamžitou léčbu. Klinické vyšetření, zobrazovací, rutinní a experimentální laboratorní analýzy nám umožní najít prognostický ukazatel manifestace nemoci a stratifikovat pacienty v bezprostředním riziku vzniku RA. Mohli bychom také přispět k poznatkům, jestli cílená intervence v tomto preklinickém stadiu účinně sníží míru subklinického zánětu a hypoteticky tak oddálí rozvoj artritidy...

• MeSH
• artralgie komplikace   MeSH
• autoprotilátky MeSH
• časná diagnóza MeSH
• lidé MeSH
• prognóza MeSH
• revmatoidní artritida diagnóza   MeSH
• rizikové faktory MeSH
• zánět MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• revmatologie
• algeziologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

The aim of our study is to clarify the frequency, the role and the function effect of selected allelic variants of urate transportosome to the serum uric acid concentration in a group of 300 Czech individuals (150 primary hyperuricemia/gout, 150 normouricemia controls). Selected allelic variants (genotyping of ten genes of urate transportosome following a case-control genetic association study) will be functionally and immunocytochemicaly studied using Xenopus laevis expression system and human renal kidney cells, including sub cellular localization, co-localization studies and proteins transport activity studies. Results of the project will contribute to elucidation of biological functions and interactions in the renal urate transportosome and thus to clarify the molecular base of primary hyperuricemia/gout. Our project will help to clear characterization of the relationship between allelic variants of urate transporters and serum uric acid concentration with significant predictive value in eraly diagnosis of primary hyperuricemia/gout.

Předmětem projektu je identifikace a detailní funkční charakterizace alelických variant renálního urátového transportozómu v souboru 150 osob s primární hyperurikémií a klinicky manifestní dnou. Genotypování 10 genů urátového transportozómu a následná asociační studie včetně kontrolního souboru 150 normourikemiků jsou nástrojem pro výběr signifikantních alelických variant, které budou detailně funkčně a imunocytochemicky studovány expresními systémy (oocyty Xenopus laevis, lidské polarizované renální buňky) včetně subcelulární lokalizace, kolokalizačních studií, dynamiky procesování a transportní aktivity proteinů. Výsledky přispějí k objasnění biologické podstaty urátového transportu a genetického podkladu hyperurikémie a dny. Nové znalosti patogeneze tohoto častého, geneticky podmíněného a ekonomicky zatěžujícího onemocnění umožní vytvořit diagnostický test s možností individuální profylaxe a terapie. Výstupem projektu bude charakterizace vztahu alelických variant urátového transportozómu a sérové hladiny kyseliny močové se značným predikčním diagnostickým potenciálem.

• MeSH
• ABC transportér z rodiny G, člen 2 škodlivé účinky   MeSH
• alely MeSH
• dna (nemoc) genetika   MeSH
• hyperurikemie genetika   MeSH
• kyselina močová MeSH
• lidé MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• genetika, lékařská genetika
• revmatologie
• vnitřní lékařství
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

The idiopathic inflammatory myopathies (IIM) are systemic diseases affecting skeletal muscle, apparently as a consequence of inflammatory processes. In some patients, the muscle weakness remains even after pharmacological suppression of inflammation. Therefore we hypothesise that other mechanism – alterations in mitochondrial function and metabolism of skeletal muscle modulate the course of disease. Primary muscle cells isolated from IIM patients will be investigated by means of in vitro insulin sensitivity assays and compared to controls. The expression and action of myokines will be analysed together with an in vitro effect of specific anti-HMGCR antibodies on cultured primary myoblasts. The effect of rehabilitation programme on metabolic parameters and myokines expression and action will be assessed, as the positive impact of physical activity on IIM patients is known. We assume that exercise could positively affect potentially altered energy metabolism of skeletal muscle in myopathies. This project could significantly contribute to elucidation of IIM pathogenesis.

Idiopatické zánětlivé myopatie (IZM) jsou heterogenní skupinou onemocnění svalů, jejichž podkladem je zánět. U některých pacientů přetrvávají potíže, především svalová slabost, navzdory potlačení zánětu léky. Předpokládáme tedy, že se na průběhu onemocnění podílí i jiné mechanizmy, především změny ve funkci a metabolismu mitochondrií buněk kosterního svalu. Buňky kosterního svalu pacientů s IZM budou izolovány a použity pro in vitro funkční testy inzulinové senzitivity a výsledky budou porovnány s hodnotami zdravých jedinců. Dále bude stanovena hladina exprese a funkce myokinů ve svalových buňkách a vliv specifických anti-HMGCR protilátek na energetický metabolismus primárních myoblastů. Jelikož je známý pozitivní vliv fyzické aktivity na celkový stav pacientů s myozitidou, budeme u nich také hodnotit účinek rehabilitačního programu na metabolické parametry a expresi a funkci myokinů. Předpokládáme, že cvičení by mohlo positivně ovlivňovat potenciální poruchu energetického metabolismu svalů u pacientů s IZM. Získaná data významně přispějí k objasnění patogeneze IZM.

• Klíčová slova
• Myokiny,
• MeSH
• buněčné kultury MeSH
• cvičení MeSH
• energetický metabolismus MeSH
• kosterní svaly metabolismus   patofyziologie   MeSH
• lidé MeSH
• mitochondrie metabolismus   MeSH
• myozitida metabolismus   MeSH
• svalové buňky metabolismus   MeSH
• techniky in vitro MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• ortopedie
• vnitřní lékařství
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR