Za poslední dekádu se imunoterapie etablovala do léčebného algoritmu napříč mnohých solidních tumorů. A i přes to, že etablování checkpoint inhibitorů vůči PD-1 a CTLA-4 receptorům a PD-1 ligandu přináší léčebný benefit, existuje stále velká skupina pacientů, u kterých tato terapie není účinná. V současné době probíhá další výzkum, který se snaží najít další možné způsoby, jak dosáhnout dalšího zlepšení. V následujícím článku jsou prezentovány méně známé checkpoint inhibitory, které mají v blízké budoucnosti terapeutický potenciál.

Over the last decade, immunotherapy has been established as part of various treatment algorithms across solid tumors. And although the use of checkpoint inhibitors like anti-PD-1 and anti-CTLA-4 receptors and anti-PD-1 ligand provides a therapeutic benefit, there is still a large group of patients in whom this therapy is not effective. Further research is currently underway to find other possible ways to make improvements. In the following article, we present less known checkpoint inhibitors which have therapeutic potential in the near future.

• Klíčová slova
• LAG-3, TIM-3, TIGIT,
• MeSH
• imunoterapie * metody   MeSH
• inhibitory kontrolních bodů * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nádory * farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Východiska: Léčba checkpoint inhibitory (immune checkpoint inhibitor – ICI) přinesla v léčbě pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (non-small cell lung cancer – NSCLC) revoluční pokrok. Nemálo pacientů s NSCLC má komorbidní onemocnění. U pacientů, kteří již mají poškozenou funkci ledvin, je třeba věnovat zvláštní pozornost renální toxicitě, což je vzácná imunitně podmíněná nežádoucí příhoda. Ačkoli bylo publikováno několik kazuistik léčby ICI u pacientů s pokročilým NSCLC podstupujících hemodialýzu, informace o léčbě ICI u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (chronic kidney disease – CKD) jsou limitované. Případ: Uvádíme zde případ úspěšně léčeného 75letého pacienta s CKD a pokročilým NSCLC. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace na začátku protinádorové léčby byla 40 ml/min/1,73 m2. Byl podán nivolumab a ipilimumab, jednak s ohledem na očekáváný terapeutický účinek a jednak kvůli zamezení nežádoucím účinkům. Ipilimumab byl vysazen 1 rok po zahájení léčby a podávání nivolumabu bylo také ukončeno, a to 2 roky od zahájení léčby kvůli dysfunkci štítné žlázy jako imunitně podmíněnému nežádoucímu účinku. Bez toho, aby se u pacienta zhoršilo CKD, byla možná léčba NSCLC dvěma checkpoint inhibitory po dobu ≥ 3 let. Závěr: Režim nivolumab a ipilimumab se může stát jednou z možností léčby pacientů s NSCLC a současně s CKD. Tento článek by mohl poskytnout návrh léčby budoucích pacientů, u kterých je možné předpokládat podobný průběh.

Background: Immune checkpoint inhibitor (ICI) therapy has brought about a revolutionary advance in the treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Not a few patients with NSCLC have comorbid diseases. In patients who already have impaired renal function, particular attention must be paid to renal toxicity, a rare immune-related adverse events. Although there have been some case reports of ICI therapy for patients with advanced NSCLC undergoing hemodialysis, information on ICI therapy in patients with chronic kidney disease (CKD) is limited. Case: We show herein a case with a successfully treated 75-year-old male patient with CKD and advanced NSCLC. His estimated glomerular filtration rate at the start of anticancer treatment was 40 mL/min/1.73 m2. Nivolumab and ipilimumab were administered, considering both the expectation of therapeutic efficacy and the avoidance of side effects. Ipilimumab was discontinued 1 year after the start of the treatment, and nivolumab was also terminated 2 years after the initiation of the treatment due to thyroid dysfunction as immune-related adverse event. Without worsening of CKD, the patient was able to control NSCLC with two immune checkpoint inhibitors for ≥ 3 years. Conclusion: Nivolumab and ipilimumab regimen might become one of the options for NSCLC patients with CKD. This report could provide some suggestions for the treatment of future patients who might experience a similar course of the therapy.

• MeSH
• chronická renální insuficience chemicky indukované   diagnóza   MeSH
• inhibitory kontrolních bodů * farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• ipilimumab farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nádory plic farmakoterapie   klasifikace   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   komplikace   MeSH
• nivolumab farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• PET/CT metody   MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

I přes velmi slibné terapeutické výsledky inhibitorů imunitních kontrolních bodů (ICIs) benefituje z této léčby asi 20-40 % pacientů. Od uvedení léčby ICIs do praxe jsou neustále zkoumány prediktory, které by mohly zamezit zbytečné toxicitě a také zmenšit finanční náklady vynaložené na léčbu. V praxi dnes pro predikci odpovědi na anti-PD1/PD-L1 imunoterapii využíváme expresi PD-L1. Její uplatnění v praxi ale stále zůstává velmi diskutabilní, a to kvůli těžce definovatelné mezní hodnotě a prostorové i časové heterogenitě. Dalším schváleným prediktorem se stala mikrosatelitní instabilita, která ačkoliv je silním prediktorem například u kolorektálního karcinomu, není ji možné pokládat za zcela tumor agnostický prediktor. Další slibné prediktory, uvedené v našem článku, jsou nyní předmětem zkoumání a testování (například střevní mikrobiom, imunoprofilování periferní krve nebo tumor infiltrující lymfocyty). Vzhledem ke komplexnosti imunitní protinádorové reakce nebude pravděpodobně možné určit jenom jeden biomarker, který by reflektoval všechny stupně imunitní protinádorové reakce, bez ohledu na histopatologický typ nádoru.

Despite the very promising therapeutic results of checkpoint inhibitors (ICIs), only 20-40 % of patients benefit from this treatment. Since the introduction of ICIs into daily practice, predictors have been constantly investigated to avoid unnecessary toxicity and to reduce the financial expenses. Nowadays, we use PD-L1 expression to predict the response to anti-PD1 / PD-L1 immunotherapy. However, its usefulness is currently debatable because of its varied definition of threshold, and spatial/temporal heterogeneity Another approved predictor is microsatellite instability. Although it is a strong predictor for colorectal cancer, cannot be considered a completely tumor agnostic predictor. Other promising predictors mentioned in our article are now under investigation and testing (e.g. intestinal microbiome, peripheral blood immunoprofiling, or tumor infiltrating lymphocytes). Due to the complexity of the immune antitumor response, it may not be possible to identify a single biomarker that reflects all stages of the immune antitumor response, regardless of the histopathological type of tumor.

• Klíčová slova
• inhibitory imunitních kontrolních bodů,
• MeSH
• biomarkery farmakologické MeSH
• humanizované monoklonální protilátky MeSH
• imunoterapie * MeSH
• inhibitory kontrolních bodů terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• protinádorové látky MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Východiska: I přes široké využití imunoterapie v léčbě solidních nádorů je terapie checkpoint inhibitory účinná pouze u 20–40 % pacientů. Proto cílem našeho projektu je predikovat odpověď na imunoterapii na základě komplexní analýzy nádoru, jeho mikroprostředí a imunitního stavu pacienta. Materiál a metody: Doposud jsme prospektivně zařadili 70 pacientů s pokročilými nebo metastatickými solidními nádory, kteří byli léčeni protilátkami proti receptoru programované buněčné smrti (anti-PD-1) / protilátkami proti ligandu receptoru programované buněčné smrti (PD-L1), u kterých provádíme komplexní molekulární charakterizaci nádoru a imunoprofilaci periferní krve pacienta. Tkáň tumoru se hodnotí imunohistochemickém barvením pro různé subpopulace imunitních buněk (CD3+, CD4+, CD8+, CD45RO+, FoxP3+) a markery (PD-L1, Tim-3, granzym B, indolamin 2,3-dioxygenáza 1, interferon gama, mismatch repair proteiny). Dále bylo provedeno komplexní genomické sekvenování. V buňkách periferní krve provádíme deskriptivní imunoprofilaci základních imunitních regulátorů a efektorů a jejich dynamiku během imunoterapie. Výsledky: Zde uvádíme předběžnou analýzu deskriptivní imunoprofilu u 70 pacientů (34x maligní melanom, 23x nemalobuněčný karcinom plic, 8x renální karcinom, 2x kolorektální karcinom, 1x karcinom močového měchýře, 1x karcinom jícnu a 1x testikulární nádor), medián věku byl 67 let, zařazeno bylo 52 mužů. Odpověď na léčbu byla následující: kompletní odpověď (complete response – CR) u 10 %, parciální odpověď (parcial response – PR) u 24 %, stabilizace u 10 % a progrese onemocnění u 52 % pacientů (u 7 % nehodnoceno). Medián přežití bez progrese byl 7,3 měsíce (95% CI 5,1–12,9) a medián celkového přežití 17,6 měsíce (95% CI 11,8–25,4). U části pacientů byla provedena deskriptivní imunoprofilace imunitních regulátorů a efektorů periferní krve a jejich dynamiku. Pozorovali jsme signifikantně vyšší výchozí (před léčbou) počet T lymfocytů (p = 0,008) a podíl CD8+ cytotoxických T lymfocytů (p = 0,013) u respondérů (CR + PR). Nebyl zjištěn žádný významný rozdíl v CD4+, absolutní počet lymfocytů a regulačních T buňkách. Závěr: Na konferenci budou prezentovány aktualizované a rozšířené výsledky odpovědi na léčbu ve vztahu k perifernímu imunoprofilu a výsledkům imunohistochemie.

Despite the widespread use of immunotherapy in the treatment of solid tumors, checkpoint inhibitors are only effective in 20–40% of patients. Therefore, the goal of our project is to predict the response to immunotherapy based on a comprehensive analysis of the tumor, its microenvironment and the patient's immune status . Material and methods: We have prospectively included 70 patients with advanced or me- tastatic solid tumors who were treated with anti-programmed cell death receptor (PD-1) / anti- programmed cell death receptor ligand (PDL-1) antibodies, in whom we perform complex molecular characterization of the tumor and immunoprofiling of the patient's peripheral blood. Tumor tissue is assessed by immunohistochemical staining for diff erent subpopulations of immune cells (CD3+, CD4+, CD8+, CD45RO+, FoxP3+) and markers (PD-L1, Tim-3, granzyme B, indolamine 2,3-dioxygenase 1, interferon gamma and mismatch repair proteins). Furthermore, complex ge- nomic sequencing was performed. In peripheral blood cells, we perform descriptive immunoprofiling of basic immune regulators and effectors and their dynamics during immunotherapy. Results: Here we present a preliminary analysis of a descriptive immunoprofile in 70 patients (34 ma- lignant melanomas, 23 on-small cell lung cancer, 8 renal cell carcinomas, 2 colorectal carcinomas, 1 bladder carcinomas, 1 esophageal carcinomas and 1 testicular tumor); the median age was 67 years, 52 men were included. The response to treatment was as follows: complete response (CR) in 10%, partial response (PR) in 24%, stabilization in 10% and disease progression in 52% (not evaluated in 7%) . The median progression-free survival was 7 .3 months (95% CI 5 .1–12.9) and the median overall survival was 17 .6 months (95% CI 11 .8–25.4). Descriptive immunoprofiling of immune regulators and peripheral blood eff ectors and their dynamics were performed in some patients . We observed a significantly higher baseline (pre-treatment) number of T cells (P = 0.008) and the proportion of CD8+ cytotoxic T cells (P = 0.013) in responders (CR + PR). No signi- ficant differences were found in CD4+, absolute lymphocyte count and regulatory T cells . Conclusion: The conference will present updated and expanded results of response to treatment in relation to peripheral immunoprofile and immunohistochemistry results.

• MeSH
• analýza přežití MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• imunoterapie * metody   MeSH
• inhibitory kontrolních bodů farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• nádory * farmakoterapie   MeSH
• prospektivní studie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Radioterapie a imunoterapie mají v léčbě nádorových onemocnění své nezastupitelné místo. To, že ionizující záření nemusí mít jen imunosupresivní účinek, je známo již dlouhá léta. Avšak teprve s příchodem imunoterapie (checkpoint inhibitorů) a jejich účinností, se do popředí zájmu dostala možnost kombinace imunoterapie a radioterapie. A ačkoliv je již v současné době tato kombinace považována za prospěšnou, je zde stále mnoho otázek, které je nutné dořešit, jako například načasování jednotlivých modalit, definování optimální dávky, nebo i otázka optimálního režimu. Tento přehledový článek se snaží shrnout základní informace, které máme v současné době k dispozici a které mohou sloužit i při plánování léčebného plánu v reálné praxi.

The fact that ionizing radiation can be not only an immunosuppressive has been known for a long time. However, until the advent of immunotherapy with checkpoint inhibitors, there has been increased interest in the possibility of using immunotherapy and radiotherapy in combination. Although this combination is accepted already as beneficial, there are still many issues that are yet to be solved, such as the timing of both modalities, the definition of optimal doses and regimen. This review tries to summarize the essential information we have about this combination, which can also serve as a clue in planning the treatment strategy.

• Klíčová slova
• checkpoint inhibitory,
• MeSH
• imunoterapie MeSH
• inhibitory kontrolních bodů terapeutické užití   MeSH
• kombinovaná terapie MeSH
• lidé MeSH
• protinádorové látky MeSH
• radioterapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Několik publikací z nedávné doby poukazuje na nově objevené mechanismy primární a sekundární rezistence na léčbu monoklonálními protilátkami proti PD-1/PD-L1 (programmed cell death 1, membránový protein programované buněčné smrti 1/programmed cell death ligand 1, ligand membránového proteinu programované buněčné smrti 1). Z patofyziologického hlediska ji lze rozdělit na rezistenci způsobenou změněnou antigenní výbavou nádorových buněk a rezistenci podmíněnou změnami v signálních drahách. Některé z těchto mechanismů rezistence jsou ovlivnitelné cílenými léky.

Several recent studies have identified novel mechanisms of primary and secondary resistance to treatment with anti-PD-1/PD-L1 (programmed cell death 1/programmed cell death ligand 1) antibodies. They can be broadly divided into resistance due to altered antigenic load of tumor cells and mutation-related changes in signaling pathways. Some of these mechanisms of resistance can be influenced by targeted drugs.

• MeSH
• antigeny CD274 imunologie   MeSH
• antigeny CD279 imunologie   MeSH
• antigeny nádorové genetika   imunologie   MeSH
• beta-2-mikroglobulin genetika   MeSH
• chemorezistence * genetika   imunologie   MeSH
• cytokiny imunologie   MeSH
• geny MHC třídy I MeSH
• imunoterapie * MeSH
• karcinogeneze MeSH
• kontrolní body buněčného cyklu imunologie   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky * farmakologie   MeSH
• mutace MeSH
• nádory farmakoterapie   genetika   imunologie   MeSH
• regulace genové exprese MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Východiska: Léčba lokálně pokročilého karcinomu rekta standardně zahrnuje neoadjuvantní chemoradioterapii, po které nastupuje operace s případnou adjuvantní chemoterapií. Kromě neoadjuvantní chemoradioterapie se stále více uplatňuje tzv. totální neoadjuvantní terapie (TNT) spočívající v aplikaci radioterapie a následné kombinované chemoterapie, a to v různých sekvencích a kombinacích. Jejím hlavním přínosem je významné snížení rizika rozvoje vzdálených metastáz a současně zlepšení lokální kontroly, které může v indikovaných případech umožnit non-operativní management. Pacienti s nádory s mikrosatelitní instabilitou a deficientním systémem mismatch repair (MSI/dMMR) se začínají při zvažování TNT vyčleňovat jako samostatná skupina profitující z jiného léčebného přístupu. Případ: Náš případ popisuje diagnostiku a léčbu pacientky s lokálně pokročilým karcinomem rekta, která byla pro klinické charakteristiky onemocnění indikovaná k prediktivnímu molekulárně genetickému vyšetření, jež potvrdilo mikrosatelitní instabilitu nádoru. Na základě tohoto nálezu byla u pacientky po iniciální krátké radioterapii místo chemoterapie indikována neoadjuvatní imunoterapie. Následná operace potvrdila kompletní patologickou odpověď. Pacientka absolvovala tuto léčbu s dobrou tolerancí, je nyní v trvající kompletní remisi a dále pečlivě dispenzarizována dle doporučených postupů. Závěr: Molekulárně genetické testování má u karcinomu rekta zásadní význam a mělo by být vstupně provedeno u všech pokročilejších nádorů, u kterých se kromě operace zvažuje jakákoli jiná možná onkologická léčba. Nález MSI/dMMR vyžaduje specifický léčebný přístup, který přináší pacientům s těmito nádory maximální benefit.

Background: Typically, the management of locally advanced rectal cancer consists of neoadjuvant chemoradiotherapy, followed by surgery and adjuvant chemotherapy. In addition to neoadjuvant chemoradiotherapy, total neoadjuvant therapy (TNT) involving radiotherapy and combined chemotherapy has been increasingly used and shown to reduce the risk of distant metastasis and improve local control. Patients with microsatellite instability and deficient mismatch repair (MSI/dMMR) tumors represent a specific group that benefits from different approaches if TNT is considered. Case: Our case report describes the diagnosis and treatment of a patient with locally advanced rectal cancer indicated for clinical characteristics to predictive molecular testing. Microsatellite instability was confirmed. Based on this finding, after short-course radiotherapy, she was offered neoadjuvant immunotherapy with checkpoint inhibitors. She subsequently underwent surgery with a confirmed pathologic complete response. The treatment was well-tolerated and she stays in complete remission, with a follow-up according to the standard recommendations. Conclusion: This case highlights the importance of molecular testing in rectal cancer, which should be performed in all advanced cases requiring more intensive oncologic therapy than surgery alone. MSI/dMMR status indicates the need for a specific approach that may significantly improve the outcomes of these patients.

• MeSH
• dospělí MeSH
• inhibitory kontrolních bodů * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• mikrosatelitní nestabilita MeSH
• nádory rekta * farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• neoadjuvantní terapie metody   MeSH
• oprava chybného párování bází DNA genetika   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Imunoterapie představuje v současné době nejvíce se rozvíjející léčebnou modalitu v onkologii. Efekt checkpoint inhibitorů není omezen na typ nádoru, ale je patrný v celém spektru solidních nádorů (maligní melanom, nádory plic, tumor ledviny, nádory močového měchýře, nádory hlavy a krku, jícnu, žaludku, MSI tumory atd.). Mechanismus účinku imunoterapie spočívá v ovlivnění interakce mezi vlastními imunitními buňkami pacienta a buňkami nádoru. Podle typu nádoru je účinná ale jen u 20-40% pacientů. Proto je zásadně nutné hledat potenciální biomarkery, které by mohly pomoci predikovat odpověď na léčbu imunoterapií. Cílem projektu je na základě genomové analýzy, proteomiky, hodnocení nádorové tkáně, jejího mikroprostředí a imunoprofilu stanovit komplexní profil různých solidních nádorů a korelovat ho s odpovědí na léčbu. Nedílnou součástí je hledání zástupného markeru z periferní krve, který by byl spojen s odpovědí na léčbu a eventuálně umožnil monitoraci efektu terapie během léčby.; Immunotherapy is currently the most evolving treatment modality in oncology. The checkpoint inhibitors efficacy is not limited to the tumor tissue-type, but is evident in the broad range of solid tumors (malignant melanoma, lung, kidney, bladder, head and neck, esophageal, stomach cancer, MSI tumors etc.). Its mechanism of action is to influence the interaction between the patient's own immune system and the tumor. Depending on the type of tumor, immunotherapy is effective only in 20-40% of patients. Therefore, it is crucial to seek for potential biomarkers that could help to predict the response to immunotherapy treatment. The aim of our project is to determine the complex profile of various solid tumors based on genomic analysis, proteomics, evaluation of tumor tissue, its microenvironment and immuneprofile and to correlate it with the response to treatment. An integral part of the research is searching for a peripheral blood surrogate marker associated with treatment response and eventually allowing the monitoring of the therapy efficacy during the treatment.

• Klíčová slova
• biomarker, biomarker, imunoterapie, immunotherapy, prognostic factors, checkpoint inhibitory, prognostické faktory, imunoprofil, checkpoint inhibitors, immunoprofiling, solid tumors, solidní nádory,

• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Inhibitory kontrolního bodu imunitních reakcí (immune checkpoint inhibitors - ICI) mají své uplatnění v léčbě řady nádorových onemocnění. Jejich dobré protinádorové působení je však spjato s častým rozvojem nežádoucích účinků. Postižen může být prakticky jakýkoliv orgán. V článku jsou shrnuty časté, ale i ty méně časté revmatické nežádoucí účinky nádorové imunoterapie a jejich léčba.

Immune checkpoint inhibitors (ICI) are effective in therapies for many neoplasias. However, their great antitumor response is frequently associated with adverse events development. Any organ can be affected. The review summarizes the common and also the less frequent rheumatic immune-related adverse effects due to cancer immunotherapy and their management.

• MeSH
• imunoterapie * škodlivé účinky   MeSH
• inhibitory kontrolních bodů škodlivé účinky   MeSH
• lidé MeSH
• nádory farmakoterapie   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• revmatické nemoci etiologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• MeSH
• artritida etiologie   farmakoterapie   MeSH
• autoprotilátky biosyntéza   imunologie   účinky léků   MeSH
• inhibitory kontrolních bodů * škodlivé účinky   MeSH
• lidé MeSH
• myozitida etiologie   farmakoterapie   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• revmatické nemoci * etiologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH