Východiska: Přestože je bevacizumab prvním biologickým léčivem schváleným pro léčbu metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC), neexistuje žádný zavedený DNA biomarker, který by zlepšil jeho účinnost a personalizoval léčbu. Materiál a metody: Sledováno bylo 30 pacientů s mCRC na terapii bevacizumabem (15 s dobrou odpovědí a 15 se špatnou odpovědí) z Fakultní nemocnice Olomouc. Pro analýzu variací v počtu kopií genů (copy number variation – CNV) byly použity vzorky FFPE a OncoScan FFPE Assay Kit, který zachycuje přibližně 900 nádorových genů. Výsledky: Ve skupině dobře reagujících pacientů bylo jako potenciálně významné pozitivní prediktivní nádorové biomarkery léčby bevacizumabem identifikováno 102 genů (klasifikovaných jako ATPázy, typ AAA, neuronální přenos signálu, regulace transkripce a domény typu PH superior). Ve špatně reagující skupině bylo identifikováno 74 potenciálně negativních prediktivních genů (klasifikovaných jako galektiny, signální dráha Jak-STAT, kaskáda MAPK, diferenciace a doména asociovaná s F-boxem). Závěr: V pilotní studii jsme našli slibné biomarkery variace počtu kopií odpovědi na bevacizumab v FFPE vzorcích nádorů pacientů s mCRC. Validační fáze by měla být zaměřena zejména na geny spojené s angiogenezí (AGRN, MAPK8, ARHGAP22, LGALS13, LGALS4, ZFP36 a MYC), tumorigenezí (DVL1) a proliferací tumoru (IFNL1, IFNL2, IFNL3, MAP3K10 a MAP4K1).
Background: Despite bevacizumab being the first biological agent approved for the treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC), there is not any established DNA biomarker to improve its efficacy and personalize the treatment. Materials and methods: Thirty patients with mCRC on bevacizumab therapy (15 with a good response and 15 with a poor response) from the University Hospital Olomouc were followed. Formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) samples were used for copy number variation (CNV) analysis using the OncoScan FFPE Assay Kit in order to capture approx. 900 tumor genes. Results: In the group of good responding patients, 102 genes (classified as ATPases, type AAA, neuronal signal transmission, regulation of transcription, and superior domain PH type), potentially significant positive predictive tumor biomarkers of bevacizumab treatment, were found. In the poorly responding group, 74 potentially negative predictive genes (classified as galectines, Jak-STAT signalling pathway, MAPK cascade, differentiation, and F-box associated domain) were identified. Conclusion: In the pilot study, we found promising copy number variation biomarkers of bevacizumab response in FFPE samples of mCRC patients. The validation phase should be focused especially on the genes associated with angiogenesis (AGRN, MAPK8, ARHGAP22, LGALS13, LGALS4, ZFP36, and MYC), tumorigenesis (DVL1), and tumor proliferation (IFNL1, IFNL2, IFNL3, MAP3K10, and MAP4K1).
- MeSH
- bevacizumab aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- kolorektální nádory * diagnóza farmakoterapie genetika patologie MeSH
- lidé MeSH
- metastázy nádorů farmakoterapie MeSH
- mutační analýza DNA metody MeSH
- nádorové biomarkery analýza genetika MeSH
- pilotní projekty MeSH
- protinádorové látky imunologicky aktivní aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- variabilita počtu kopií segmentů DNA MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
BACKGROUND: Surgical treatment of early-stage non-small cell lung cancer (NSCLC) yields highest expectations for recovery. However, the frequency of further disease progression remains high since micro-metastatic disease may be undetected by conventional diagnostic methods. We test the presence and prognostic impact of circulating tumor cells (CTCs) in peripheral blood (PB), tumor-draining pulmonary blood (TDB) and bone marrow (BM) samples from NSCLC patients. METHODS: The presence of circulating/disseminated tumor cells (CTCs/DTCs) was detected by quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction (qRT-PCR) analysis in PB, TDB and BM samples before surgery in 119 stage IA-IIIA NSCLC patients (Clinical Trial NS10285). RESULTS: NSCLC patients with the presence of carcinoembryonic antigen (CEA) mRNA-positive CTCs/DTCs in TDB and BM had significantly shorter cancer-specific survival (CSS) (P<0.013, resp. P<0.038). Patients with the presence of epithelial cellular adhesion molecule (EpCAM) mRNA-positive CTCs in TDB samples had significantly shorter CSS and disease-free survival (DFS) (P<0.031, resp. P<0.045). A multivariate analysis identified the presence of CEA mRNA-positive CTCs in the PB as an independent negative prognostic factor for DFS (P<0.005). No significant correlation of CTCs/DTCs presence and other prognostic factors was found. CONCLUSIONS: In NSCLC patients undergoing radical surgery, the presence of CEA and EpCAM mRNA-positive CTCs/DTCs is associated with poorer survival.
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
This prospective population-based study on a group of 132 resected IDH-wildtype (IDH-wt) glioblastoma (GBM) patients assesses the prognostic and predictive value of selected genetic biomarkers and clinical factors for GBM as well as the dependence of these values on the applied therapeutic modalities. The patients were treated in our hospital between June 2006 and June 2015. Clinical data and tumor samples were analyzed to determine the frequencies of TP53, MDM2, EGFR, RB1, BCR, and CCND1 gene aberrations and the duplication/deletion statuses of the 9p21.3, 1p36.3, 19q13.32, and 10p11.1 chromosome regions. Cut-off values distinguishing low (LCN) and high (HCN) copy number status for each marker were defined. Additionally, MGMT promoter methylation and IDH1/2 mutation status were investigated retrospectively. Young age, female gender, Karnofsky scores (KS) above 80, chemoradiotherapy, TP53 HCN, and CCND1 HCN were identified as positive prognostic factors, and smoking was identified as a negative prognostic factor. Cox proportional regression models of the chemoradiotherapy patient group revealed TP53 HCN and CCND1 HCN to be positive prognostic factors for both progression-free survival and overall survival. These results confirmed the influence of key clinical factors (age, KS, adjuvant oncotherapy, and smoking) on survival in GBM IDH-wt patients and demonstrated the prognostic and/or predictive importance of CCND1, MDM2, and 22q12.2 aberrations.
- MeSH
- DNA modifikační methylasy genetika MeSH
- glioblastom * genetika terapie MeSH
- isocitrátdehydrogenasa genetika MeSH
- lidé MeSH
- metylace DNA MeSH
- mutace MeSH
- nádory mozku * genetika terapie MeSH
- prospektivní studie MeSH
- retrospektivní studie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Východiska: Triple negativní karcinomy prsu (triple-negative breast cancer - TNBC) jsou považovány za morfologicky a geneticky heterogenní skupinu karcinomů prsu charakterizovanou nízkou či nulovou expresí estrogenových i progesteronových receptorů, HER2/neu/ERBB2 proteinu, specifickým biologickým chováním a odpovědí na léčbu. Cílem naší práce bylo hodnocení intenzity lymfo/plazmocytární infiltrace (tumor-infiltrating lymphocytes/plasmocytes - TILs) v nádorovém parenchymu, jeho stromatu a v okolí invazivní fronty u časného karcinomu prsu bez předchozí chemoterapie a její korelace s morfologií nádoru, proliferační aktivitou, expresí Bcl-2 a dalšími vybranými klinicko-patologickými parametry. Materiál a metody: Z celkového počtu 3 544 karcinomů prsu diagnostikovaných na našem pracovišti mezi lety 2007 a 2017 bylo 413 TNBC (11,65 %). Z toho jsme získali pouze 61 případů, které byly primárně léčeny chirurgicky a které neměly morfologii poškozenou chemoterapií. U nich jsme korelovali intenzitu infiltrace TILs s morfologií, expresí Bcl-2 proteinu, proliferační aktivitou měřenou expresí Ki-67, věkem pacientek, stupněm diferenciace (grade) a výskytem metastáz. Výsledky: V našem souboru TNBC dominovaly invazivní karcinomy NST (no special type) s medulárními rysy (80,32 %), které formovaly poměrně dobře ohraničené léze průměrné velikosti 13,4 mm (rozmezí od 5 do 20 mm, medián 15 mm) s centrální nekrózou či fibrózou, často s vřetenobuněčnou transformací a/nebo alespoň v malém úseku s ložisky podobnými apokrinní diferenciaci a variabilně intenzivním TILs. V souboru se však vyskytly i nádory, jejichž morfologie není typická pro TNBC. Prokázali jsme statisticky významnou pozitivní korelaci infiltrace TILs s premenopauzálním stavem (p = 0,003), expresí Ki-67 (p = 0,015), gradem (p = 0,002), hraniční pozitivní korelaci s velikostí nádorů (p = 0,065) a statisticky významnou negativní korelaci s expresí proteinu Bcl-2 (p = 0,035). U mladších žen (do 50 let) s velikostí nádorů do 20 mm (pT1a-pT1c) jsme zaznamenali nižší počet případů s metastatickým postižením lymfatických uzlin (p = 0,001). Závěr: Intenzita a lokalizace TILs infiltrace vyhodnocovaná v kontextu morfologických změn a dalších klinicko-patologických znaků u terapií neovlivněných TNBC může mít prognostický význam a poskytnout podklad pro plánování efektivnější terapie.
Background: Triple-negative breast cancers (TNBCs) are considered a morphologically heterogeneous group of breast carcinomas characterized by the absence or low protein expression of hormone receptors and HER2/neu/ERBB2 with a specific biological behavior and therapeutic response. This study aimed to evaluate correlations of the density of tumor-infiltrating lymphocytes/plasmocytes (TILs) in the tumor parenchyma, stroma, and invasive margins with tumor morphology, the proliferation rate, Bcl-2 expression, and selected clinical and pathological parameters in early breast cancer patients prior to mastectomy who had not received initial chemotherapy. Materials and methods: Samples of 3,544 breast cancer patients investigated in our department between 2007 and 2017 were re-examined. In total, 413 (11.65%) patients were diagnosed with TNBC. Only 61 cases did not undergo neoadjuvant therapy prior to mastectomy. Correlations between the density of TILs and tumor morphology, Bcl-2 expression, proliferative activity measured by Ki-67, patient age at diagnosis, tumor grade, and metastases were investigated. Results: The samples were predominantly relatively well-localized invasive carcinomas of no special type with medullary features (80.32%) that measured on average 13.4 mm (range 5-20 mm, median 15 mm) and exhibited central necrosis or fibrosis, a tendency to undergo spindle cell and/or apocrine-like differentiation, and intensive infiltration of TILs. There were significant positive correlations between TILs and premenopausal status (p=0.003), Ki-67 expression (p=0.015), and tumor grade (p=0.002), a marginal positive correlation between TILs and tumor size (p=0.065), and a significant negative correlation between TILs and Bcl-2 expression (p=0.035). In younger patients (< 50 years) with tumor size less than or equal to 20 mm (pT1a-pT1c) we recorded a lower number of women with metastatic lymph node involvement (p=0.001). Conclusion: The density and location of TILs in non-therapeutically influenced TNBCs, evaluated in the context of morphological changes and other clinicopathological parameters, may have prognostic significance and assist effective therapy planning.
- MeSH
- dospělí MeSH
- geny bcl-2 MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mastektomie MeSH
- nádory prsu patologie MeSH
- retrospektivní studie MeSH
- senioři MeSH
- triple-negativní karcinom prsu * patologie MeSH
- tumor infiltrující lymfocyty MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
Triple-negative breast cancer (TNBC) accounts for 15% to 20% of breast cancer cases and is characterized by the absence of estrogen, progesterone, and human epidermal growth factor 2 receptors. Though TNBC is a highly heterogenic and aggressive disease, TNBC patients have better response to neoadjuvant therapy compared to other breast cancer subtypes. Nevertheless, patients with residual disease have a very poor prognosis, with higher probability of relapse and lower overall survival in the first years after diagnosis. TNBC has 6 subtypes with distinct molecular signatures with different prognoses and probably different responses to therapy. The precise stratification of TNBC is therefore crucial for the development of potent standardized and targeted therapies. In spite of intensive research into finding new molecular biomarkers and designing personalized therapeutic approaches, BRCA mutational status is the only clinically validated biomarker for personalized therapy in TNBC. Recent studies have reported several promising biomarkers that are currently being validated through clinical trials. The objective of this review was to summarize the clinically relevant genetic markers for TNBC that could serve as diagnostic, prognostic, or predictive or could improve personalized therapeutic strategies.
- MeSH
- cílená molekulární terapie MeSH
- geny nádorové genetika MeSH
- lidé MeSH
- lokální recidiva nádoru genetika terapie MeSH
- mutace MeSH
- nádorové biomarkery genetika MeSH
- prognóza MeSH
- regulace genové exprese u nádorů genetika MeSH
- triple-negativní karcinom prsu klasifikace genetika terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- přehledy MeSH
