Replication stress, particularly in hard-to-replicate regions such as telomeres and centromeres, leads to the accumulation of replication intermediates that must be processed to ensure proper chromosome segregation. In this study, we identify a critical role for the interaction between RECQ4 and MUS81 in managing such stress. We show that RECQ4 physically interacts with MUS81, targeting it to specific DNA substrates and enhancing its endonuclease activity. Loss of this interaction, results in significant chromosomal segregation defects, including the accumulation of micronuclei, anaphase bridges, and ultrafine bridges (UFBs). Our data further demonstrate that the RECQ4-MUS81 interaction plays an important role in ALT-positive cells, where MUS81 foci primarily colocalise with telomeres, highlighting its role in telomere maintenance. We also observe that a mutation associated with Rothmund-Thomson syndrome, which produces a truncated RECQ4 unable to interact with MUS81, recapitulates these chromosome instability phenotypes. This underscores the importance of RECQ4-MUS81 in safeguarding genome integrity and suggests potential implications for human disease. Our findings demonstrate the RECQ4-MUS81 interaction as a key mechanism in alleviating replication stress at hard-to-replicate regions and highlight its relevance in pathological conditions such as RTS.
- MeSH
- chromozomální nestabilita MeSH
- DNA vazebné proteiny * metabolismus genetika MeSH
- endonukleasy * metabolismus genetika MeSH
- helikasy RecQ * metabolismus genetika MeSH
- homeostáza telomer MeSH
- lidé MeSH
- mutace MeSH
- replikace DNA * MeSH
- Rothmundův-Thomsonův syndrom * genetika metabolismus MeSH
- segregace chromozomů MeSH
- telomery * metabolismus genetika MeSH
- vazba proteinů MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Dyskeratosis congenita (DC) is a rare inherited bone marrow failure syndrome, caused by genetic mutations that principally affect telomere biology. Approximately 35% of cases remain uncharacterised at the genetic level. To explore the genetic landscape, we conducted genetic studies on a large collection of clinically diagnosed cases of DC as well as cases exhibiting features resembling DC, referred to as 'DC-like' (DCL). This led us to identify several novel pathogenic variants within known genetic loci and in the novel X-linked gene, POLA1. In addition, we have also identified several novel variants in POT1 and ZCCHC8 in multiple cases from different families expanding the allelic series of DC and DCL phenotypes. Functional characterisation of novel POLA1 and POT1 variants, revealed pathogenic effects on protein-protein interactions with primase, CTC1-STN1-TEN1 (CST) and shelterin subunit complexes, that are critical for telomere maintenance. ZCCHC8 variants demonstrated ZCCHC8 deficiency and signs of pervasive transcription, triggering inflammation in patients' blood. In conclusion, our studies expand the current genetic architecture and broaden our understanding of disease mechanisms underlying DC and DCL disorders.
- MeSH
- dítě MeSH
- dyskeratosis congenita * genetika MeSH
- lidé MeSH
- mutace MeSH
- proteiny vázající telomery * genetika metabolismus MeSH
- shelterinový komplex MeSH
- telomery * genetika metabolismus MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- ektodermální dysplazie * diagnóza etiologie patologie terapie MeSH
- lidé MeSH
- novorozenec MeSH
- prognóza MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- novorozenec MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- incontinentia pigmenti * diagnóza genetika patologie MeSH
- lidé MeSH
- novorozenec MeSH
- prognóza MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- novorozenec MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- lamelární ichtyóza * diagnóza etiologie komplikace terapie MeSH
- lidé MeSH
- novorozenec MeSH
- prognóza MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- novorozenec MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- epidermolysis bullosa * diagnóza klasifikace patologie terapie MeSH
- lidé MeSH
- novorozenec MeSH
- prognóza MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- novorozenec MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- Klíčová slova
- odonto-onycho-dermální dysplazie,
- MeSH
- abnormality ústního a čelistního systému diagnóza terapie MeSH
- anodoncie diagnóza terapie MeSH
- ektodermální dysplazie * diagnóza terapie MeSH
- lidé MeSH
- vzácné nemoci diagnóza terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- přehledy MeSH
- Klíčová slova
- Hoyeraalův-Hreidarssonův syndrom,
- MeSH
- abnormality ústního a čelistního systému diagnóza terapie MeSH
- dyskeratosis congenita * diagnóza terapie MeSH
- lidé MeSH
- vzácné nemoci diagnóza terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- přehledy MeSH
- MeSH
- abnormality ústního a čelistního systému diagnóza terapie MeSH
- incontinentia pigmenti * diagnóza terapie MeSH
- lidé MeSH
- vzácné nemoci diagnóza terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- přehledy MeSH
