Inklisiran je nové hypolipidemikum, založené na principu siRNA. Je podáván injekční formou 1x za půl roku k doposud užívané hypolipidemické léčbě. Inklisiran je zkoumán v rozsáhlém programu ORION. Popisujeme první zkušenosti s léčbou inklisiranem včetně kazuistiky pacientky s familiární hypercholesterolemií. Účinnost a snášenlivost inklisiranu při správné indikaci byla excelentní.

Inclisiran is a novel hypolipidemic drug based on the principle of siRNA. The drug is administered once a half year via subcutaneuos injection. Inclisiran is being studied in the ORION program. We describe a clinical case of a woman with familiar hypercholesterolemia. When indicated properly, the efficacy of inclisiran is excellent and the drug is well tolerated.

• Klíčová slova
• inclisiran,
• MeSH
• dyslipidemie * farmakoterapie   MeSH
• kardiovaskulární nemoci farmakoterapie   prevence a kontrola   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• LDL-cholesterol analýza   účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• malá interferující RNA * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• RNA interference fyziologie   účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Dyslipidemie je nejčastější metabolickou poruchou v industrializovaném světě a hlavním rizikovým faktorem pro rozvoj ischemické choroby srdeční (ICHS). V České republice trpí dyslipidemií nejméně 81,0 % mužů a 70,6 % žen, prevalence dyslipidemie roste s věkem. Léčba dyslipidemie je ale jak v primární, tak sekundární prevenci stále nedostatečná a doporučených cílových hodnot LDL-cholesterolu je dosahováno jen u menšiny nemocných. Základní skupinou léků pro léčbu dyslipidemie jsou statiny, které je nutné užívat každodenně. Přerušení nebo ukončení léčby statiny je v klinické praxi časté. Ideální hypolipidemikum je účinné, s minimem vedlejších účinků a dlouhým dávkovacím intervalem. Inklisiran je modifikovaný oligonukleotid fungující na principu RNA-interference. Inhibuje translaci mRNA pro PCSK9, což vede k dlouhodobému poklesu hladiny LDL-cholesterolu. Efekt jediné podané dávky trvá až dva roky. Při podávání jedenkrát za šest měsíců vede terapie tímto lékem k poklesu hladiny LDL-cholesterolu o 50–55 %, u vybraných pacientů potom až o 65 %. Terapie inklisiranem není spojena se změnou počtu krevních destiček, lymfocytů, monocytů nebo neutrofilů, nevede ke změnám hladin prozánětlivých cytokinů a není spojena s indukcí tvorby protilátek proti tomuto léku. Nežádoucí reakce v místě vpichu tak zůstávají jediným relevantním vedlejším účinkem této léčby. Těmito vlastnostmi tak inklisiran splňuje nároky na ideální hypolipidemikum a získává potenciál stát se široce používaným lékem, který od základu změní přístup k léčbě dyslipidemie a povede k dalšímu snížení incidence ICHS.

Dyslipidemia is the most common metabolic disorder in the industrialized world and a major risk factor for the development of coronary artery disease (CAD). In the Czech Republic, at least 81.0% of men and 70.6% of women suffer from dyslipidemia, and the prevalence of dyslipidemia increases with age. However, the treatment of dyslipidaemia is still insufficient in both primary and secondary prevention and the recom- mended LDL-cholesterol target values are achieved in only a minority of patients. Statins are the main group of drugs used to treat dyslipidaemia and must be taken daily. Discontinuation or cessation of statin therapy is common in clinical practice. The ideal hypolipidemic is effective, with minimal side effects and a long dosing interval. Inclisiran is a modified oligonucleotide employing RNA interference. It inhibits the translation of mRNA for PCSK9 and thus leads to a long-term decrease in LDL- -cholesterol levels. The effect of a single dose lasts up to two years. When administered once every six months, treatment with this drug leads to a 50–55 % reduction in LDL-cholesterol, and up to 65 % in selected patients. Inclisiran therapy is not associated with changes in platelet, lymphocyte, monocyte or neutrophil counts, does not lead to changes in pro-inflammatory cytokine levels and is not associated with the induction of anti-drug antibodies. Adverse reactions at the injection site thus remain the only relevant side-effect of this treatment. With these properties, inclisiran meets the requirements of an ideal hypolipidemic drug. Therefore, it has the potential to become widely used and change fundamentally our approach to dyslipidemia treatment. Consequently, a major further reduction in CAD incidence can be expected. Key words inclisiran, dyslipidemia, LDL-

• Klíčová slova
• inclisiran,
• MeSH
• dyslipidemie * farmakoterapie   MeSH
• kardiovaskulární nemoci farmakoterapie   prevence a kontrola   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• LDL-cholesterol analýza   účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• malá interferující RNA * analýza   aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• PCSK9 inhibitory aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   MeSH
• RNA interference fyziologie   účinky léků   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Chronic exposure to trichothecenes is known to disturb insulin-like growth factor 1 and signaling of insulin and leptin hormones and causes considerable growth retardation in animals. However, limited information was available on mechanisms underlying trichothecene-induced growth retardation. In this study, we employed an integrated transcriptomics, proteomics, and RNA interference (RNAi) approach to study the molecular mechanisms underlying trichothecene cytotoxicity in rat pituitary adenoma GH3 cells. Our results showed that trichothecenes suppressed the synthesis of growth hormone 1 (Gh1) and inhibited the eukaryotic transcription and translation initiation by suppressing aminoacyl-tRNA synthetases transcription, inducing eukaryotic translation initiation factor 2-alpha kinase 2 (EIF2AK2) and reducing eukaryotic translation initiation factor 5 a. The sulfhydryl oxidases , protein disulfide isomerase,and heat shock protein 90 (were greatly reduced, which resulted in adverse regulation of protein processing and folding. Differential genes and proteins associated with a decline in energy metabolism and cell cycle arrest were also found in our study. However, use of RNAi to interfere with hemopoietic cell kinase (Hck) and EIF2AK2 transcriptions or use of chemical inhibitors of MAPK, p38, Ras, and JNK partially reversed the reduction of Gh1 levels induced by trichothecenes. It indicated that the activation of MAPKs, Hck, and EIF2AK2 were important for trichothecene-induced growth hormone suppression. Considering the potential hazards of exposure to trichothecenes, our findings could help to improve our understanding regarding human and animal health implications.

• MeSH
• aminoacyl-tRNA-synthetasy antagonisté a inhibitory   MeSH
• apoptóza účinky léků   MeSH
• buněčné linie MeSH
• genetická transkripce účinky léků   MeSH
• iniciační faktory antagonisté a inhibitory   MeSH
• kinasa eIF-2 antagonisté a inhibitory   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• oxidoreduktasy antagonisté a inhibitory   MeSH
• proteindisulfidisomerasy antagonisté a inhibitory   MeSH
• proteiny tepelného šoku HSP90 antagonisté a inhibitory   MeSH
• proteiny vázající RNA antagonisté a inhibitory   MeSH
• proteomika * MeSH
• proteosyntéza účinky léků   MeSH
• RNA interference účinky léků   MeSH
• růstový hormon antagonisté a inhibitory   MeSH
• stanovení celkové genové exprese * MeSH
• T-2 toxin analogy a deriváty   farmakologie   MeSH
• viabilita buněk účinky léků   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

V poslední době bylo popsáno několik biologických fenoménů, které se mohou vedle genetických změn významnou měrou též podílet na nádorové transformaci a/nebo progresi nádorů. Mezi tyto jevy řadíme epigenetické změny, RNA interferenci, epiteliálně mezenchymální tranzici a vznik nádorových kmenových buněk. Cílem tohoto článku je podat stručný přehled těchto „negenetických“ procesů ovlivňujících vznik, vzhled, chování, prognózu a léčbu nádorů a poukázat na jejich možné praktické využití především z hlediska diagnostického a terapeutického.

Several biological principles such as epigenetic changes, RNA interference, epithelial-mesenchymal transition, and cancer stem cell formation have been recently connected to the pathobiology of tumors. All these phenomena have, along with genetic changes, a significant impact on the neoplastic transformation and/or tumor progression. Authors report a review of the above mentioned “nongenetic“ processes and their effect on the neoplastic transformation, and the appearance, behavior, prognosis, and therapy of tumors. Future diagnostic and therapeutic perspectives are also discussed.

• MeSH
• biologické jevy MeSH
• diagnostické techniky molekulární metody   trendy   využití   MeSH
• epigeneze genetická genetika   imunologie   účinky léků   MeSH
• epitelové buňky cytologie   patologie   MeSH
• financování organizované MeSH
• lidé MeSH
• metylace DNA účinky léků   MeSH
• nádorová transformace buněk genetika   účinky léků   MeSH
• nádorové kmenové buňky cytologie   patologie   MeSH
• nádory etiologie   genetika   patologie   MeSH
• restrukturace chromatinu genetika   imunologie   účinky léků   MeSH
• RNA interference imunologie   účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• Klíčová slova
• Bevasiranif,
• MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• lidé MeSH
• malá interferující RNA MeSH
• RNA interference účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Objev RNA interference amerických biologů Andrewa Firea a Craiga Melloa, který byl v roce 2006 odměněn Nobelovou cenou, si rychle razí cestu do praxe. Výjimkou není ani medicína. RNA interference dovoluje cílenou likvidaci specifických molekul mRNA, a tím de facto navozuje „umlčení“ vybraného genu.

• MeSH
• malá interferující RNA farmakokinetika   MeSH
• neovaskularizace choroidey farmakoterapie   MeSH
• RNA interference účinky léků   MeSH

In the current study, we tested a hypothesis that CD36 fatty acid (FA) transporter might affect insulin sensitivity by indirect effects on FA composition of adipose tissue. We examined the effects of CD36 downregulation by RNA interference in 3T3-L1 adipocytes on FA transport and composition and on sensitivity to insulin action. Transfected 3T3-L1 adipocytes, without detectable CD36 protein, showed reduced neutral lipid levels and significant differences in FA composition when levels of essential FA and their metabolites were lower or could not be detected including gamma linolenic (C18:3 n6), eicosadienic (C20:2 n6), dihomo-gamma linolenic (C20:3 n6), eicosapentaenoic (EPA) (C20:5 n3), docosapentaenoic (DPA) (C22:5 n3), and docosahexaenoic (DHA) (C22:6 n3) FA. Transfected 3T3-L1 adipocytes exhibited a significantly higher n6/n3 FA ratio, reduced ?5-desaturase and higher ?9-desaturase activities. These lipid profiles were associated with a significantly reduced insulin-stimulated glucose uptake (4.02±0.1 vs. 8.42±0.26 pmol.10-3 cells, P=0.001). These findings provide evidence that CD36 regulates FA composition thereby affecting sensitivity to insulin action in 3T3-L1 adipocytes.

• MeSH
• antigeny CD36 metabolismus   toxicita   MeSH
• financování organizované využití   MeSH
• interpretace statistických dat MeSH
• inzulinová rezistence genetika   imunologie   MeSH
• mastné kyseliny metabolismus   MeSH
• membránové transportní proteiny metabolismus   účinky léků   MeSH
• RNA interference fyziologie   účinky léků   MeSH
• tukové buňky metabolismus   MeSH
• western blotting metody   využití   MeSH

• MeSH
• čipová analýza proteinů metody   využití   MeSH
• exprese genu genetika   imunologie   účinky léků   MeSH
• financování organizované MeSH
• genetická terapie metody   trendy   MeSH
• genetické jevy genetika   imunologie   účinky léků   MeSH
• lékařská onkologie metody   trendy   MeSH
• lidé MeSH
• nádorový supresorový protein p53 genetika   imunologie   účinky léků   MeSH
• RNA interference imunologie   účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• antimetabolity antitumorózní imunologie   terapeutické užití   MeSH
• antisense elementy (genetika) MeSH
• antisense oligonukleotidy antagonisté a inhibitory   MeSH
• azacytidin analogy a deriváty   MeSH
• DNA katalytická fyziologie   genetika   MeSH
• exprese genu genetika   MeSH
• financování vládou MeSH
• histondeacetylasy antagonisté a inhibitory   metabolismus   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• metylace DNA MeSH
• nádory genetika   terapie   MeSH
• oligonukleotidy genetika   imunologie   MeSH
• regulace genové exprese MeSH
• RNA interference imunologie   účinky léků   MeSH
• synergismus léků MeSH
• umlčování genů fyziologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH