- Klíčová slova
- palbociklib, HER2 negativní karcinom prsu,
- MeSH
- biologická terapie MeSH
- cyklin-dependentní kinasy * antagonisté a inhibitory účinky léků MeSH
- doba přežití bez progrese choroby MeSH
- dospělí MeSH
- hormonální protinádorové látky terapeutické užití MeSH
- inhibitory proteinkinas klasifikace terapeutické užití MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- kombinovaná terapie MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- metaanalýza jako téma MeSH
- nádory prsu * farmakoterapie klasifikace komplikace terapie MeSH
- nádory závislé na hormonech MeSH
- piperaziny terapeutické užití MeSH
- protinádorové látky klasifikace terapeutické užití MeSH
- pyridiny terapeutické užití MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- srovnávací studie MeSH
- tabulky MeSH
Deregulace buněčného cyklu je charakteristickým znakem zhoubných nádorů. Výzkum týkající se kontroly buněčného cyklu umožnil identifikovat potenciální lé- čebné cíle protinádorové léčby. Palbociklib je selektivní inhibitor cyklin-dependentních kináz 4/6 (CDK4/6), které regulují přechod buňky z fáze G1 do fáze S. Inhibice tohoto kroku zastavuje buněčný cyklus a také progresi nádoru se zapojením retinoblastomového proteinu (Rb) a rodiny transkripčních faktorů E2F. Nejúspěšnější je tato blokáda u HER2-negativních HR-pozitivních zhoubných nádorů. Na základě výsledků randomizovaných klinických studií byl palbociklib zrychleně schválen FDA v kombinaci s letrozolem v 1. linii léčby metastatického hormonálně dependentního HER2-negativního karcinomu prsu a později také spolu s fulvestrantem v léčbě metastatického hormonálně dependentního HER2-negativního karcinomu prsu po selhání předchozí endokrinní terapie.
Cell cycle deregulation is a characteristic feature of malignant tumours. Research in cell cycle control made it possible to identify potential treatment targets of anti-tumour therapy. Palbociclib is a selective inhibitor of cyclin-dependent kinases 4/6 (CDK4/6) that regulates the transition of cells from G1 to S phase. Inhibition of this step stops the cell cycle and also tumour progression through the inclusion of retinoblastoma protein (Rb) and the family of E2F transcription factors. The blockade is most successful in HER2-negative HR-positive malignant tumours. Based on the results of randomized clinical trials palbociclib has been accorded accelerated FDA approval for its combination with letrozole in first-line therapy of metastatic hormone-dependent HER2-negative breast cancer, and later also together with fulvestrant in the therapy of metastatic hormone-dependent HER2-negative breast cancer after endocrine therapy failure.
- Klíčová slova
- Ibrance,
- MeSH
- cyklin-dependentní kinasy účinky léků MeSH
- inhibitory aromatasy terapeutické užití MeSH
- inhibitory proteinkinas farmakokinetika farmakologie terapeutické užití MeSH
- lékové interakce MeSH
- lidé MeSH
- nádory prsu * farmakoterapie genetika patologie MeSH
- nežádoucí účinky léčiv MeSH
- receptory pro estrogeny antagonisté a inhibitory MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- klinické zkoušky MeSH
- MeSH
- bisfosfonáty škodlivé účinky terapeutické užití toxicita MeSH
- cyklin-dependentní kinasy antagonisté a inhibitory terapeutické užití účinky léků MeSH
- duktální karcinom prsu farmakoterapie genetika terapie MeSH
- fenylthiohydantoin analogy a deriváty škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- geny erbB-2 genetika imunologie účinky léků MeSH
- humanizované monoklonální protilátky terapeutické užití toxicita účinky léků MeSH
- klinické zkoušky jako téma * MeSH
- kongresy jako téma MeSH
- lidé MeSH
- maytansin analogy a deriváty terapeutické užití toxicita MeSH
- metastázy nádorů farmakoterapie terapie MeSH
- nádory prsu * farmakoterapie chirurgie terapie MeSH
- přežití bez známek nemoci MeSH
- statistika jako téma trendy MeSH
- taxoidy terapeutické užití MeSH
- trastuzumab terapeutické užití účinky léků MeSH
- triple-negativní karcinom prsu genetika imunologie terapie MeSH
- výsledky a postupy - zhodnocení (zdravotní péče) * metody trendy využití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- MeSH
- cyklin-dependentní kinasy terapeutické užití toxicita účinky léků MeSH
- geny erbB-2 * genetika imunologie účinky léků MeSH
- humanizované monoklonální protilátky terapeutické užití toxicita účinky léků MeSH
- klinické zkoušky, fáze III jako téma * MeSH
- kongresy jako téma trendy MeSH
- lidé MeSH
- metastázy nádorů farmakoterapie terapie MeSH
- nádory prsu * farmakoterapie sekundární terapie MeSH
- přežití bez známek nemoci MeSH
- statistika jako téma MeSH
- taxoidy škodlivé účinky terapeutické užití toxicita MeSH
- trastuzumab terapeutické užití účinky léků MeSH
- výsledky a postupy - zhodnocení (zdravotní péče) metody trendy využití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Cyklin-dependentní kinázy (CDKs) se účastní celé řady buněčných procesů a zcela zásadní roli zastávají v regulaci buněčného dělení a transkripce. V nedávné době se podařilo identifikovat CDK12 jako důležitý faktor v regulaci transkripce genů BRCA1, ATM, ATR, FANCI a FANCD2 zapojených do odpovědi buňky na poškození DNA. Porucha funkce těchto genů vede ke vzniku genomové nestability, což je jeden z klíčových stavů v procesu kancerogeneze. Z uvedeného postavení CDK12 vyplývají i možné klinické konsekvence, které jsou postupně dokazovány. Jedná se především o zjištění, že v řadě nádorů (např. karcinomy vaječníků, prsu, prostaty, tlustého střeva) dochází v důsledku mutace k poškození funkce nebo snížení exprese CDK12, což může zvýšit citlivost nádoru k cytostatikům způsobujícím poškození DNA (např. platinové deriváty, alkylační látky) a k inhibitorům oprav DNA (např. PARP inhibitory). Tato skutečnost již byla potvrzena na modelu serózního ovariálního karcinomu. CDK12 se tak stává potenciálním terapeutickým cílem léčiv, jejichž úkolem je navodit v nádorových buňkách syntetickou letalitu. Náš přehledový článek přináší poslední informace o významu CDK12 v kancerogenezi a o potenciálních možnostech využití CDK12 pro klinickou praxi. Klíčová slova: cyklin-dependentní kináza 12 – mutace – opravy DNA – PARP inhibitor – platinová cytostatika
Cyclin-dependent kinases (CDKs) participate in many cellular processes and play a crucial role in the regulation of cell cycle and transcription processes. Recently, CDK12 was identified as a key factor orchestrating transcription of genes, such as BRCA1, ATM, ATR, FANCI and FANCD2, which are involved in the DNA-damage response pathway. Importantly, inhibition of function of these genes commonly leads to induction of genomic instability followed by cancer development, but the precise contribution of CDK12 to these processes is to be unveiled. Nevertheless, several mutations affecting function of CDK12 were already identified in a variety of tumors of different origin (ovary, breast, prostate, intestine) making tumors sensitive to cytostatics promoting DNA damage (platin derivatives, alkylating regimens) and inhibitors of DNA repair (PARP inhibitors). Such an effect has been already observed in the model of high grade serous ovarian carcinomas. Thus, CDK12 is becoming a potential therapeutic target of drugs causing synthetic lethality in these cells. Our review summarizes most recent information about CDK12 function in cancer and discusses potential use of CDK12 in clinics. Key words: cyclin-dependent kinase 12 – mutation – DNA repair – PARP inhibitor – platin cytostatics This study was supported by grant of Internal Grant Agency of the Czech Ministry of Health No. NT14599-3, development project of the MZe organization No. MZE-00027162/02:2 and institutional resources for supporting the Research Organization provided by the Czech Ministry of Health to MOÚ in 2014 No. MOÚ, 00209805. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers. Submitted: 15. 9. 2014 Accepted: 25. 9. 2014
- Klíčová slova
- platinová cytostatika, kancerogeneze, genová nestabilita,
- MeSH
- cisplatina farmakologie MeSH
- cyklin-dependentní kinasy * fyziologie genetika účinky léků MeSH
- genetická transkripce MeSH
- lidé MeSH
- mutace MeSH
- nádorová transformace buněk * genetika MeSH
- nádory * genetika MeSH
- nestabilita genomu MeSH
- oprava DNA * MeSH
- PARP inhibitory MeSH
- poly(ADP-ribosa)polymerasy MeSH
- regulace genové exprese u nádorů MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
