BACKGROUND: Lower gastrointestinal (GI) graft versus host disease (GVHD) represents a severe complication in allogeneic hematopoietic stem cell transplant (HSCT) recipients with high rates of transplant-related mortality. Deregulated innate immunity reactions are the features of its pathogenesis. Cellular senescence has been considered a program of the innate immunity. We focused on lower GI GVHD from the perspective of cellular senescence. OBJECTIVE: We analyzed the impact of p16INK4a expression, a hallmark of cellular senescence, in intestinal biopsies of patients with lower GI GVHD symptoms and NFKB1 gene polymorphisms (rs3774937 C/T and rs3774959 A/G) on HSCT outcome. STUDY DESIGN: Fifty-two single-center patients who presented with symptoms of lower GI GVHD were analyzed in a retrospective manner. Two SNPs located in the NFKB1 gene regions (rs3774937 C/T and rs3774959 A/G) were genotyped from the peripheral blood samples collected before the start of the conditioning. All patients underwent proctosigmoidoscopy with biopsy of the mucosa. The expression of p16INK4a was analyzed in normal intestinal crypts and stroma. RESULTS: Fifty-two patients (50% male) received HSCT for hematological diseases (acute leukemias in 67%) and developed lower GI symptoms. Patients with p16INK4a expression in the intestinal stroma were in lower risk of developing histological grade 3-4 aGVHD (RR 0.18 [95% CI 0.05-0.65]; p = 0.009). The multivariate linear regression confirmed the independent effect of p16INK4a expression on time of the lower GI aGVHD symptoms onset (Coef. 38.9 [95% CI 12.7-65.1]; p = 0.005). The NFKB1 rs3774937 CC and TT/TC genotype were present in 40 and 80% of patients with p16INK4a expression, respectively (p = 0.04). The rs3774959 AA and GG/AG genotype were present among 43 and 82% of patients with p16INK4a expression, respectively (p = 0.02). Expression of p16INK4a was associated with no clinical variable but NFKB1 genotype. CONCLUSIONS: Our results address possible new mechanisms that may lead to better understanding of HSCT-related immune complications. Cellular senescence may bring novel approaches in GVHD diagnostics and therapy.
- MeSH
- gastrointestinální nemoci * etiologie MeSH
- inhibitor p16 cyklin-dependentní kinasy * genetika MeSH
- jednonukleotidový polymorfismus MeSH
- lidé MeSH
- nemoc štěpu proti hostiteli * genetika metabolismus MeSH
- NF-kappa B - podjednotka p50 * genetika MeSH
- retrospektivní studie MeSH
- stárnutí buněk genetika MeSH
- transplantace hematopoetických kmenových buněk * škodlivé účinky MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Senescent cells persist and continuously secrete proinflammatory and tissue-remodeling molecules that poison surrounding cells, leading to various age-related diseases, including diabetes, atherosclerosis, and Alzheimer's disease. The underlying mechanism of cellular senescence has not yet been fully explored. Emerging evidence indicates that hypoxia is involved in the regulation of cellular senescence. Hypoxia-inducible factor (HIF)- 1α accumulates under hypoxic conditions and regulates cellular senescence by modulating the levels of the senescence markers p16, p53, lamin B1, and cyclin D1. Hypoxia is a critical condition for maintaining tumor immune evasion, which is promoted by driving the expression of genetic factors (such as p53 and CD47) while triggering immunosenescence. Under hypoxic conditions, autophagy is activated by targeting BCL-2/adenovirus E1B 19-kDa interacting protein 3, which subsequently induces p21WAF1/CIP1 as well as p16Ink4a and increases β-galactosidase (β-gal) activity, thereby inducing cellular senescence. Deletion of the p21 gene increases the activity of the hypoxia response regulator poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) and the level of nonhomologous end joining (NHEJ) proteins, repairs DNA double-strand breaks, and alleviates cellular senescence. Moreover, cellular senescence is associated with intestinal dysbiosis and an accumulation of D-galactose derived from the gut microbiota. Chronic hypoxia leads to a striking reduction in the amount of Lactobacillus and D-galactose-degrading enzymes in the gut, producing excess reactive oxygen species (ROS) and inducing senescence in bone marrow mesenchymal stem cells. Exosomal microRNAs (miRNAs) and long noncoding RNAs (lncRNAs) play important roles in cellular senescence. miR-424-5p levels are decreased under hypoxia, whereas lncRNA-MALAT1 levels are increased, both of which induce cellular senescence. The present review focuses on recent advances in understanding the role of hypoxia in cellular senescence. The effects of HIFs, immune evasion, PARP-1, gut microbiota, and exosomal mRNA in hypoxia-mediated cell senescence are specifically discussed. This review increases our understanding of the mechanism of hypoxia-mediated cellular senescence and provides new clues for anti-aging processes and the treatment of aging-related diseases.
- MeSH
- galaktosa * farmakologie MeSH
- hypoxie MeSH
- inhibitor p21 cyklin-dependentní kinasy metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- nádorový supresorový protein p53 * metabolismus MeSH
- PARP inhibitory farmakologie MeSH
- stárnutí buněk MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
Hormonální terapie u pacientek s hormonálně dependentním karcinomem prsu je důležitá součást komplexní onkologické léčby. Premenopauzální pacientky jsou i nadále léčeny tamoxifenem, u rizikových nemocných zvažujeme podání inhibitoru aromatázy exemestanu spolu s ovariální ablací či bez ní. Délka adjuvantní léčby se prodlužuje, malé nízce rizikové nádory mohou být léčeny pouze 5 let, rizikové karcinomy s pozitivitou lymfatických uzlin a vyšší proliferační aktivitou profitují z prodlouženého podávání až na 10 let. Multigenové testy dovedou identifikovat pacientky s nízkým rizikem recidivy, kde není nutné podávat adjuvantní chemoterapii, a pacientky s vysokým rizikem recidivy, kde je naopak chemoterapie plně indikována. Novinkou v léčbě těchto pacientek s vysokým rizikem recidivy je adjuvantní aplikace inhibitorů cyklin-dependentních kináz, resp. abemaciclibu.
Hormone therapy in patients with hormone-dependent breast cancer is an important part of comprehensive cancer treatment. Premenopausal patients continue to be treated with tamoxifen, and in high-risk patients we consider the administration of the aromatase inhibitor exemestane with or without ovarian ablation. The duration of adjuvant treatment is extended; small low-risk cancers can be treated for only 5 years, while high-risk cancers with lymph node positivity and higher proliferative activity benefit from extended administration up to 10 years. Multigene assays can identify patients at low risk of recurrence, where adjuvant chemotherapy is not necessary, and patients at high risk of recurrence, where chemotherapy is fully indicated. A novel treatment option for these patients at high risk of recurrence is the adjuvant administration of cyclin-dependent kinase inhibitors or abemaciclib.
- MeSH
- adjuvantní chemoterapie MeSH
- antitumorózní látky hormonální farmakologie terapeutické užití MeSH
- inhibiční proteiny cyklin-dependentních kinas farmakologie terapeutické užití MeSH
- inhibitory aromatasy farmakologie terapeutické užití MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- lidé MeSH
- nádory prsu * farmakoterapie MeSH
- tamoxifen farmakologie terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Tento článek sumarizuje současná data týkající se použití olaparibu v terapii metastazujícího karcinomu prsu u pacientů s mutací v genech BRCA1, BRCA2: jeho mechanismus účinku, zásadní registrační studii OlympiAD, výsledky finální analýzy LUCY, jež hodnotila olaparib v klinické praxi, a také recentní data z adjuvantní studie OlympiA, na jejichž podkladě byl olaparib nově zařazen do mezinárodních léčebných postupů jako první cílený lék v terapii časného karcinomu prsu s mutací BRCA.
This article summarizes current data regarding the use of olaparib in metastatic breast cancer in patients with a BRCA1, BRCA2 mutation, its mechanism of action, data from the main registration study OlympiAD, final analysis of LUCY, which evaluated olaparib in clinical practice, and also recent results from the adjuvant study OlympiA, based on its results olaparib was included in treatment guidelines internationally as the first targeted drug in the therapy of early breast cancer with BRCA mutation.
- Klíčová slova
- olaparib,
- MeSH
- adjuvantní chemoterapie MeSH
- cisplatina terapeutické užití MeSH
- doba přežití bez progrese choroby MeSH
- geny BRCA1 MeSH
- geny BRCA2 MeSH
- inhibiční proteiny cyklin-dependentních kinas terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- metastázy nádorů MeSH
- nádory prsu * diagnóza farmakoterapie komplikace MeSH
- nádory závislé na hormonech MeSH
- neoadjuvantní terapie MeSH
- PARP inhibitory škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- zárodečné mutace MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- směrnice pro lékařskou praxi MeSH
x
x
- Klíčová slova
- abemaciclib,
- MeSH
- aminopyridiny farmakologie terapeutické užití MeSH
- benzimidazoly farmakologie terapeutické užití MeSH
- inhibiční proteiny cyklin-dependentních kinas farmakologie terapeutické užití MeSH
- inhibitory aromatasy farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- metastázy nádorů MeSH
- nádory kostí farmakoterapie sekundární MeSH
- nádory prsu * farmakoterapie MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- MeSH
- antitumorózní látky hormonální terapeutické užití MeSH
- antitumorózní látky terapeutické užití MeSH
- fulvestrant terapeutické užití MeSH
- inhibiční proteiny cyklin-dependentních kinas terapeutické užití MeSH
- inhibitory proteinkinas terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- nádory prsu * diagnóza farmakoterapie genetika MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- komentáře MeSH
- souhrny MeSH
- Klíčová slova
- ribociclib,
- MeSH
- aminopyridiny škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- fulvestrant terapeutické užití MeSH
- inhibiční proteiny cyklin-dependentních kinas aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- inhibitory aromatasy terapeutické užití MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- letrozol terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- nádory prsu * farmakoterapie MeSH
- protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- puriny škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- souhrny MeSH
- Klíčová slova
- ribociclib,
- MeSH
- aminopyridiny škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- inhibiční proteiny cyklin-dependentních kinas škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- inhibitory aromatasy škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- letrozol škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- nádory prsu * farmakoterapie MeSH
- protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- puriny škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- souhrny MeSH
- MeSH
- aminopyridiny farmakologie terapeutické užití MeSH
- imunitní systém účinky léků MeSH
- imunologické faktory MeSH
- inhibiční proteiny cyklin-dependentních kinas * farmakologie terapeutické užití MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- lidé MeSH
- nádory prsu farmakoterapie MeSH
- puriny farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- T-lymfocyty účinky léků MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- souhrny MeSH
