BACKGROUND: The aim of our study was to identify the genetic background of thiopurine-induced toxicity in a patient with a wild-type thiopurine methyltransferase genotype and activity. A 38-year-old Caucasian woman presented with cutaneous necrotizing vasculitis pancytopenia one month after starting azathioprine therapy. METHODS: During a routine biochemical follow-up of the patient, undetectable serum uric acid (<10 μl) was observed. A high performance liquid chromatography analysis of urinary purines revealed increased levels of xanthine (137 mmol/mol creatinine). The suspected diagnosis of hereditary xanthinuria, a rare autosomal recessive disorder of the last two steps of purine metabolism, was confirmed by sequence analysis. RESULTS: An analysis of XDH/XO and AOX1 revealed common polymorphisms, while analysis of the MOCOS gene identified a rare homozygous variant c.362C > T. Dysfunction of this variant was confirmed by significantly decreased xanthine dehydrogenase/oxidase activity in the patient's plasma (<2% of control mean activity). CONCLUSIONS: We present a biochemical, enzymatic, and molecular genetic case study suggesting an important association between a hitherto undescribed dysfunction variant in the MOCOS gene and thiopurine-induced toxicity. The identified variant c.362C > T results in slower thiopurine metabolism caused by inhibition of 6-mercaptopurine oxidation (catabolism) to 6-thioxanthine and 6-thiouric acid, which increases the formation of the nucleotide 6-thioguanine, which is toxic. This is the first clinical case to identify the crucial role of the MOCOS gene in thiopurine intolerance and confirm the impact of genetic variability of purine enzymes on different therapeutic outcomes in patients undergoing thiopurine treatment.

• MeSH
• aldehydoxidasa nedostatek   genetika   MeSH
• dospělí MeSH
• kyselina močová krev   MeSH
• lidé MeSH
• merkaptopurin škodlivé účinky   analogy a deriváty   metabolismus   MeSH
• methyltransferasy genetika   MeSH
• polymorfismus genetický genetika   MeSH
• poruchy metabolismu purinů a pyrimidinů genetika   MeSH
• sulfurtransferasy genetika   MeSH
• xanthin moč   MeSH
• xanthindehydrogenasa nedostatek   genetika   MeSH
• xanthinoxidasa genetika   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

BACKGROUND AND AIM: Azathioprine (AZA) has a slow onset of action in treatment of pediatric inflammatory bowel disease (IBD). It is anticipated, that this delay correlates to the kinetics of 6-thioguanine nucleotides (6-TGN) accumulation. The aim of this study was to evaluate the time to steady state of 6-TGN concentration in red blood cells. METHODS: The inclusion criteria were: a) age 0-19 years b) IBD diagnosis c) AZA treatment initiation. High performance liquid chromatography was used for the 6-TGN analysis. Concentrations of metabolites were studied in weeks 0, 1, 2, 5, and 8 after beginning of treatment. RESULTS: The inclusion criteria were matched to 18 patients with IBD. The median time to steady state of 6-TGN was 55.3 days. The mean 6-TGN concentration at the steady state achieved 326 (SD 154) pmol/8.108 erythrocytes. High erythrocyte TPMT activity corresponds to the low steady state 6-TGN concentration and vice versa. This correlation reached statistical significance (p<0.01) for the dose expressed in mg per square meter of body surface area. CONCLUSION: The time to steady state of 6-TGN erythrocyte concentration is significantly shorter than would expected according to clinical observation describe earlier.

• MeSH
• azathioprin metabolismus   farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• dítě MeSH
• genotyp MeSH
• guaninnukleotidy krev   farmakokinetika   MeSH
• idiopatické střevní záněty farmakoterapie   enzymologie   MeSH
• imunosupresiva metabolismus   farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• merkaptopurin analogy a deriváty   krev   metabolismus   farmakokinetika   MeSH
• methyltransferasy genetika   metabolismus   MeSH
• mladiství MeSH
• předškolní dítě MeSH
• prospektivní studie MeSH
• stupeň závažnosti nemoci MeSH
• thionukleotidy krev   farmakokinetika   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• dospělí MeSH
• farmakogenetika * MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus * MeSH
• lidé MeSH
• merkaptopurin chemie   metabolismus   MeSH
• methyltransferasy MeSH
• thioguanin chemie   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Prospective study evaluates clin. importance of determination of purine metabolism and determination of 6-MP metabolites with the regarding to minimalise risks of side effects and to enhance the efficacy of long term azathiorine therapy in pts with IBD

Prospektivní studie hodnotí klinický přínos stanoveníé aktivity enzymů purinového metabolismu a metabolitů merkaptopurinu s ohledem na minimalizaci rizika vedlejších účinků a zvýšení účinnosti dlouhodobé terapie azathioprinem u nemocných s CN a UC

• MeSH
• azathioprin MeSH
• Crohnova nemoc farmakoterapie   MeSH
• farmakoterapie MeSH
• idiopatické střevní záněty farmakoterapie   MeSH
• merkaptopurin metabolismus   MeSH
• prospektivní studie MeSH
• puriny metabolismus   MeSH
• ulcerózní kolitida farmakoterapie   MeSH

• Konspekt
• Farmacie. Farmakologie
• NLK Obory
• gastroenterologie
• farmacie a farmakologie
• farmakoterapie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Každý lékař se setkal s pacienty, u kterých podávaná léčba nevede k žádoucímu terapeutickému výsledku a je buď doprovázena nežádoucími účinky, nebo nevyvolává žádný pozorovatelný terapeutický účinek. Příčin tohoto jevu může být mnoho, ale ve většině případů je způsoben variabilitou farmakokinetiky léčiv. Shodné dávkování v těchto případech vede k individuálně výrazně odlišným plazmatickým koncentracím s následným individuálně odlišným účinkem podávaného léčiva.

• MeSH
• azathioprin metabolismus   MeSH
• farmakogenetika ekonomika   metody   trendy   MeSH
• fenotyp MeSH
• genetická anticipace genetika   účinky léků   MeSH
• genotyp MeSH
• lidé MeSH
• merkaptopurin metabolismus   MeSH
• polymorfismus genetický genetika   účinky léků   MeSH
• systém (enzymů) cytochromů P-450 MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• antitumorózní látky krev   metabolismus   MeSH
• feces analýza   účinky léků   MeSH
• gastrointestinální trakt účinky léků   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• merkaptopurin analogy a deriváty   krev   metabolismus   MeSH
• moč analýza   účinky léků   MeSH
• radiofarmaka MeSH
• žluč analýza   účinky léků   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• zvířata MeSH

• MeSH
• biomedicínský výzkum MeSH
• lidé středního věku MeSH
• merkaptopurin krev   metabolismus   MeSH
• revmatoidní artritida MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• ženské pohlaví MeSH

• MeSH
• biotransformace MeSH
• merkaptopurin analogy a deriváty   metabolismus   MeSH
• nádory rekta chirurgie   metabolismus   MeSH

• MeSH
• gastrointestinální trakt MeSH
• merkaptopurin metabolismus   MeSH
• nádory farmakoterapie   chirurgie   MeSH

• MeSH
• adjuvancia imunologická MeSH
• artritida MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• merkaptopurin metabolismus   MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH