"NE7046"
Dotaz
Zobrazit nápovědu
Závěrečná zpráva o řešení grantu Interní grantové agentury MZ ČR
Přeruš. str. : il., tab., grafy ; 30 cm
Kombinace metod pozičního klonování a metod funkční genomiy umožní objasnění molekulární podstaty familiální juvenilní hyperurikemické nefropatie a umožní včasnou a specifickou DNA diagnostiku, která je základním předpokladem účinné léčby. Objasnění patogenetického mechanismu vzniku hyperurikémie u familiální hyperurikemické nefropatie může napomoci objasnit příčiny primární dny. Navrhovaná koncepce projektu zajistí moderní metodické zázemí pro další projekty molekulárně biologického výzkumu v ČR; Combination of positional cloning and functional genomics approaches will help in elucidation of molecular basis of familial juvenile hyperuricemic nephropathy. This enable correct pre-clinical DNA diagnostic which is vital for efficient treatment. Elucidation of pathogenetic mechanism of hyperuricemia in FJHN may have direct implication to pathogenesis of primary gout. Project is based on application and development of modern genomic technologies and methods. Their availability is vital for future genomics projects undertaken in Czech Republic.
- MeSH
- buněčné klony MeSH
- diagnostické techniky molekulární MeSH
- dítě MeSH
- dna (nemoc) MeSH
- genetická vazba MeSH
- genomika MeSH
- hyperurikemie MeSH
- molekulární struktura MeSH
- nemoci ledvin vrozené MeSH
- puriny metabolismus MeSH
- sekvenční analýza DNA MeSH
- vrozené poruchy tubulárního transportu genetika MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- Konspekt
- Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
- NLK Obory
- genetika, lékařská genetika
- biologie
- nefrologie
- pediatrie
- NLK Publikační typ
- závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR
BACKGROUND: Autosomal-dominant juvenile hyperuricemia, gouty arthritis, medullary cysts, and progressive renal insufficiency are features associated with familial juvenile hyperuricemic nephropathy (FJHN), medullary cystic kidney disease type 1 (MCKD1) and type 2 (MCKD2). MCKD1 has been mapped to chromosome 1q21. FJHN and MCKD2 have been mapped to chromosome 16p11.2. FJHN and MCKD2 are allelic, result from uromodulin (UMOD) mutations and the term uromodulin-associated kidney disease (UAKD) has been proposed for them. Linkage studies also reveal families that do not show linkage to any of the identified loci. To identify additional UAKD loci, we analyzed one of these families, with features suggestive of FJHN. METHODS: Clinical, biochemical, and immunohistochemical investigations were used for phenotype characterization. Genotyping, linkage and haplotype analyses were employed to identify the candidate disease region. Bioinformatics and sequencing were used for candidate gene selection and analyses. RESULTS: We identified a new candidate UAKD locus on chromosome 1q41, bounded by markers D1S3470 and D1S1644. We analyzed and found no linkage to this region in eight additional families, who did not map to the previously established loci. We noted that affected individuals showed, in addition to the characteristic urate hypoexcretion, significant reductions in urinary excretion of calcium and UMOD. Immunohistochemical analysis showed that low UMOD excretion resulted from its reduced expression, which is a different mechanism to intracellular UMOD accumulation observed in cases with UMOD mutations. CONCLUSION: We have mapped a new candidate UAKD locus and shown that UAKD may be a consequence of various defects affecting uromodulin biology.
- MeSH
- chronická renální insuficience genetika metabolismus MeSH
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- financování organizované MeSH
- genetická vazba MeSH
- genotyp MeSH
- hyperurikemie genetika metabolismus MeSH
- ledviny metabolismus MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- lidské chromozomy, pár 1 MeSH
- mapování chromozomů MeSH
- mladiství MeSH
- mukoproteiny genetika metabolismus MeSH
- rodokmen MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- glykogenóza diagnóza MeSH
- hyperurikemie diagnóza etiologie komplikace MeSH
- hypoxanthinfosforibosyltransferasa diagnostické užití nedostatek MeSH
- kohortové studie MeSH
- kyselina močová diagnostické užití metabolismus MeSH
- Leschův-Nyhanův syndrom MeSH
- lidé MeSH
- nemoci ledvin diagnóza komplikace MeSH
- poruchy metabolismu purinů a pyrimidinů genetika komplikace patofyziologie MeSH
- vrozené poruchy metabolismu diagnóza metabolismus MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Geografické názvy
- Česká republika MeSH
Familiární juvenilní hyperurikemická nefropatie (FJHN, OMIM 162000) je autosomálně dominantní onemocnění charakteristické časným nástupem hyperurikémie, dnavou artritidou, intersticiální nefropatií a progradujícím renálním selháním ve třetím a čtvrtém decéniu. Biochemickým markerem je vedle hyperurikémie snížená exkreční frakce kyseliny močové. Sonografické vyšetření u většiny pacientů ukazuje zmenšení ledvin, parenchymální atrofii a abnormální echogenitu, cysty jsou popisovány zřídka. Histologické nálezy popisují nespecifickou tubulointersticiální nefropatii bez urátových depozit. FJHN byla poprvé popsána Duncanem a Dixonem v roce 1960 a byla diagnostikována u více než 60 rodin různého etnického původu. Diagnostika FJHN je vzhledem k neznámé příčině, neúplné penetranci a heterogenitě onemocnění obtížná a závisí na podrobném vyšetření purinového metabolismu. Počátečním impulsem je biochemický nález hyperurikémie z důvodu snížené exkrece kyseliny močové, na který navazuje vyloučení monogenních enzymopatií purinového metabolismu spojených s výraznou nadprodukcí kyseliny močové (porucha hypoxantin-guaninfosforibosyltransferasy, superaktivita fosforibosylpyrofosfátsyntetázy). Současně je nutné vyloučení dalších onemocnění spojených s hyperurikémií (dna, močový infarkt ledviny apod.). Rozvoj progredujícího postižení ledvin u FJHN zpomaluje podávání allopurinolu, efektivita léčby však závisí na stavu renálních funkcí v době zahájení terapie. V rámci studie mapování a identifikace genu pro FJHN jsme shromáždili soubor 160 vzorků genomové DNA z 19 rodin. Použitím metod vazebné analýzy jsme prokázali genetickou heterogenitu onemocnění a mapovali jeden z genů pro FJHN do oblasti chromosomu 16p11.2. (1, 2). Sestavili jsme fyzickou mapu pokrývající 1,7 cM dlouhou oblast a pomocí in-silico analýzy provedli transkripční charakterizaci kritického lokusu. Identifikovali jsme 10 známých genů a lokalizovali jsme a ověřili 69 potenciálních transkriptů (cDNA klonů). Doposud jsme vybrali, analyzovali a na základě výsledků sekvencí vyloučili souvislost 9 kandidátních genů s fenotypem FJHN. Vzhledem k současným výsledkům (1, 2, 3, 4), které naznačují existenci dvou obtížně fenotypově a biochemicky odlišitelných separátních lokusů pro FJHN a MCDK2 (medulární cystické ledviny typ 2, OMIM 256100, 4) ve stejné oblasti chromozomu 16, je zkomplikován další postup pozičního klonování a omezeno dostatečné zúžení kritického intervalu. Vyhledávání dalších rodin s FJHN s následným genotypováním a provedením vazebné analýzy je tedy nanejvýš potřebné.
- MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- intersticiální nefritida genetika metabolismus MeSH
- kyselina močová krev metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- nemoci ledvin diagnóza genetika MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- Publikační typ
- kongresy MeSH
