Mutation analysis of the connexin 26 gene as the major gene for prelingual hearing loss in Czech patients and families with prelingual nonsydromic deafness and cochlear implant recipients.

Detekce a analýza mutací v genu pro connexin 26 jako nejčastější příčiny geneticky podmíněné prelinguální hluchoty.

• MeSH
• hluchota diagnóza   genetika   terapie   MeSH
• konexiny MeSH
• nedoslýchavost genetika   MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• biologie
• otorinolaryngologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Biallelic pathogenic GJB2 gene mutations cause pre-lingual genetic hearing loss in up to 50% of individuals with bilateral sensorineural hearing loss worldwide. Sequencing of the entire GJB2 gene-coding region in Czech patients with pre-lingual bilateral hearing loss revealed that 10.3% of Czech patients carry only one monoallelic pathogenic mutation in the coding region of the GJB2 gene, which is significantly more than the population frequency of 3.4%. The 309-kb GJB6 deletion, frequent in Spain and France, is very rare in the Czech population. In order to evaluate the impact of the IVS1 + 1 G to A splice site mutation in the non-coding part of the GJB2 gene among Czech patients, we tested all available patients with pre-lingual hearing loss with only one monoallelic mutation in the coding part of GJB2. By sequencing of the exon 1 region of the GJB2 gene and HphI restriction analysis in 20 Czech patients we identified nine patients carrying IVS1 + 1 G to A. Testing for this mutation explained deafness in 45% of Czech GJB2 monoallelic patients. This mutation represents now 4% of GJB2 pathogenic mutations in Czech patients and is the third most common GJB2 mutation found in our cohort of 242 unrelated Czech patients with prelingual hearing loss. A similar frequency may also be expected in other Central European or Slavic populations.

• MeSH
• alely MeSH
• financování organizované MeSH
• genetické testování MeSH
• kohortové studie MeSH
• konexiny genetika   MeSH
• lidé MeSH
• místa sestřihu RNA genetika   MeSH
• mutace MeSH
• mutační analýza DNA MeSH
• oboustranná nedoslýchavost diagnóza   epidemiologie   genetika   MeSH
• restrikční mapování MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

Hearing impairment (HI) affects 1 in 650 newborns, which makes it the most common congenital sensory impairment. Despite extraordinary genetic heterogeneity, mutations in one gene, GJB2, which encodes the connexin 26 protein and is involved in inner ear homeostasis, are found in up to 50% of patients with autosomal recessive nonsyndromic hearing loss. Because of the high frequency of GJB2 mutations, mutation analysis of this gene is widely available as a diagnostic test. In this study, we assessed the association between genotype and degree of hearing loss in persons with HI and biallelic GJB2 mutations. We performed cross-sectional analyses of GJB2 genotype and audiometric data from 1,531 persons, from 16 different countries, with autosomal recessive, mild-to-profound nonsyndromic HI. The median age of all participants was 8 years; 90% of persons were within the age range of 0-26 years. Of the 83 different mutations identified, 47 were classified as nontruncating, and 36 as truncating. A total of 153 different genotypes were found, of which 56 were homozygous truncating (T/T), 30 were homozygous nontruncating (NT/NT), and 67 were compound heterozygous truncating/nontruncating (T/NT). The degree of HI associated with biallelic truncating mutations was significantly more severe than the HI associated with biallelic nontruncating mutations (P<.0001). The HI of 48 different genotypes was less severe than that of 35delG homozygotes. Several common mutations (M34T, V37I, and L90P) were associated with mild-to-moderate HI (median 25-40 dB). Two genotypes--35delG/R143W (median 105 dB) and 35delG/dela(GJB6-D13S1830) (median 108 dB)--had significantly more-severe HI than that of 35delG homozygotes.

• MeSH
• alely MeSH
• audiometrie MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• frekvence genu MeSH
• geny recesivní MeSH
• heterozygot MeSH
• homozygot MeSH
• kojenec MeSH
• konexiny genetika   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• lineární modely MeSH
• mladiství MeSH
• multicentrické studie jako téma MeSH
• mutace MeSH
• mutační analýza DNA MeSH
• nedoslýchavost genetika   patofyziologie   MeSH
• novorozenec MeSH
• předškolní dítě MeSH
• průřezové studie MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• senioři MeSH
• stupeň závažnosti nemoci MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• kojenec MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• novorozenec MeSH
• předškolní dítě MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
• srovnávací studie MeSH

• MeSH
• delece genu MeSH
• dítě MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• konexiny genetika   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• percepční nedoslýchavost genetika   vrozené   MeSH
• poruchy sluchu genetika   vrozené   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

• MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• hluchota genetika   MeSH
• konexiny genetika   MeSH
• lidé MeSH
• mutace genetika   MeSH
• mutační analýza DNA MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• srovnávací studie MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

Ztráta sluchu a hluchota jsou u lidí nejčastější smyslovou vadou. Vrozená ztráta sluchu postihuje každého tisícího novorozence a více než polovina je na genetickém podkladě. Většina (asi 80 %) geneticky podmíněných nesyndromických ztrát se dědí autosomálně recesivně.Mutace v genu pro connexin 26 (Cx26) způsobují největší část (až 50 %) autosomálně recesivních, a tedy i geneticky podmíněných ztrát sluhu. V tomto genu je v evropské populaci nacházena jedna vysoce prevalentní mutace - delece baseGv pozici 35 (35delG). Frekvence zdravých, heterozygotních nosičů této mutace ve slyšící populaci v Evropě je vysoká a dosahuje téměř 3 % (1:31). V tomto sdělení ukazujeme první výsledky vyšetření Cx26 genu u skupiny českých pacientů s vrozenou, nesyndromickou ztrátou sluchu. Jedenáct pacientů z devíti rodin s vrozenou ztrátou sluchu bez prokazatelné získané příčiny bylo vyšetřeno na přítomnost mutací v Cx26 genu. Vyšetření probíhalo ve dvou stupních, nejprve cíleně na přítomnost nejčastějšímutace - 35delG - a následně bylo u všech pacientů provedeno sekvenování celého kódujícího úseku Cx26 genu. U osmi pacientů ze šesti rodin byla prokázána nejčastější mutace v 35delG v homozygotním stavu, u tří pacientů nebyla prokázána žádná odchylka oproti publikované sekvenci Cx26 genu ani pomocí přímého sekvenování, jejich porucha sluchu je tedy způsobena buďto poruchou jiného genu, nebo je získaná bez prokazatelné příčiny. Dále jsme poprvé v České republice provedli prenatální vyšetření v rodině s dítětem s vrozenou ztrátou sluchu, kdy výsledek u plodu byl příznivý a rodiče se rozhodli pro pokračování těhotenství. Naše výsledky ukazují, i když dosud pouze na malém souboru, že i v české populaci je u většiny pacientů s vrozenou ztrátou sluchu příčinou mutace v Cx26 genu a mutace 35delG je u těchto pacientů nejčastější mutací.

Hearing loss and deafness are the most frequent sensory defects in humans. Inborn hearing losses affect every 1000th neonate and more than half are genetically based. The majority (some 80%) of genetically conditioned, non-syndromic hearing losses are autosomally recessively inherited.Mutations in the gene for connexin 26 (Cx26) cause the major part (up to 50 %) of autosomal recessive and thus also genetically conditioned heating losses. In this gene there is in the European population a highly prevalent mutation - deletion of base G in position 35 (35delG). The frequency of healthy heterozygous carriers of this mutation in the hearing European population is high, almost 3 % (1:31). In the submitted paper the authors present the first results of examinations of Cx26 gene in a group of Czech patients with congenital non-syndromic hearing loss. Eleven patients from nine families with congenital hearing loss without a proved acquired cause were examined for the presence of mutations in Cx26 gene. The examination had two stages - first focused on the presence of the most frequent mutation - 35delG - and subsequently in all patients sequencing of the whole coding section of the Cx26 gene wasmade. In eight patients from six families the most frequent mutation in 35delG in the homozygous state was proved, in three patients no deviation as compared with the published sequence of the Cx26 gene was proved, not even by direct sequencing. Their impaired hearing is thus due to a disorder of another gene or is acquired, the cause being unknown. Furthermore the authors made for the first time in the Czech Republic a prenatal examination in a family with a child with congenital hearing loss where the result in the foetus was favourable and the parents decided for continuation of the pregnancy. The results indicate, although so far only based on a small group, that also in the Czech population mutations in the Cx26 are in the majority of patients the cause of inborn hearing loss and that mutation 36delGis also in our country the most frequent mutation in the Cx26 gene in these patients. K e y w o r d s: congenital hearing loss, inborn deafness, connexin 26.

• MeSH
• dítě MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• geny MeSH
• hluchota diagnóza   genetika   vrozené   MeSH
• konexiny fyziologie   MeSH
• lidé MeSH
• molekulární biologie metody   přístrojové vybavení   MeSH
• polymerázová řetězová reakce MeSH
• prenatální diagnóza MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH
• srovnávací studie MeSH