We want to contribute to further understanding of the 5q- syndrome pathogenesis mechanism by the study of the important transcription factors, EKLF (erythroid Krüppel like factor, also called KLF1), Fli1 (Friend leukemia virus integration 1) and GATA1, which take part together with other factors on the differentiation of common MEP progenitor cell into erythroid or megakaryocytic line. The expression of these and other important genes in this mechanism will be analysed in separated bone marrow and blood cells of patients MDS with 5q- syndrom in comparison with low-risk MDS with normal chromosome 5 and with healthy controls by TaqMan real-time PCR. Our second aim is to contribute to the understanding of the mechanism of the effective agent lenalidomide in patients with 5q- syndrome in comparison with low-risk MDS with normal chromosome 5. Mutations of EKLF, which can significantly affect lenalidomide treatment, will be also detected.

Chceme přispět k objasnění mechanismu patogeneze 5q – syndromu studiem důležitých transkripčních faktorů, EKLF (“erythroid Krüppel-like factor“, označovaný také KLF1), Fli1 (“Friend leukemia integration 1“) a GATA1, které se kromě řady dalších faktorů podílejí na diferenciaci společné progenitorové buňky MEP (“megakaryocyte-erythroid progenitor“) do erytroidní nebo megakaryocytární řady. Expresi uvedených a dalších genů, potenciálně důležitých v tomto mechanismu, chceme zkoumat metodou kvantitativní TaqMan RT-PCR v reálném čase na pacientech MDS s 5q- syndromem ve srovnání s MDS o nízkém riziku a s normálním chromozomem 5 a se zdravými kontrolami na separovaných buňkách kostní dřeně a periferní krve. Naším druhým záměrem je přispět k objasnění mechanismu účinku účinné imunomodulační látky lenalidomidu u pacientů s 5q- syndromem ve srovnání s MDS o nízkém riziku a s normálním chromozomem 5. Budou analyzovány mutace EKLF, které mohou významně ovlivnit odpověď na lenalidomid.

• MeSH
• erytroidní buňky MeSH
• exprese genu MeSH
• lidské chromozomy, pár 5 MeSH
• messenger RNA MeSH
• mikro RNA MeSH
• myelodysplastické syndromy MeSH
• prekancerózy MeSH
• progenitorové buňky megakaryocytů MeSH
• thalidomid analogy a deriváty   MeSH

• Konspekt
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NLK Obory
• molekulární biologie, molekulární medicína
• hematologie a transfuzní lékařství
• onkologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Downregulation of cereblon (CRBN) gene expression is associated with resistance to the immunomodulatory drug lenalidomide and poor survival outcomes in multiple myeloma (MM) patients. However, the importance of CRBN gene expression in patients with myelodysplastic syndrome (MDS) and its impact on lenalidomide therapy are not clear. In this study, we evaluate cereblon expression in mononuclear cells isolated from bone marrow [23 lower risk MDS patients with isolated 5q deletion (5q-), 37 lower risk MDS patients with chromosome 5 without the deletion of long arms (non-5q-), and 24 healthy controls] and from peripheral blood (38 patients with 5q-, 52 non-5q- patients and 25 healthy controls) to gain insight into, firstly, the role of cereblon in lower risk MDS patients with or without 5q deletion and, secondly, into the mechanisms of lenalidomide action. Patients with 5q- lower risk MDS have the highest levels of CRBN mRNA in comparison with both lower risk MDS without the deletion of long arms of chromosome 5 and healthy controls. CRBN gene expression was measured using the quantitative TaqMan real-time PCR. High levels of CRBN mRNA were detected in all lenalidomide responders during the course of therapy. A significant decrease of the CRBN mRNA level during lenalidomide treatment is associated with loss of response to treatment and disease progression. These results suggest that, similar to the treatment of MM, high levels of full-length CRBN mRNA in lower risk 5q- patients are necessary for the efficacy of lenalidomide.

• MeSH
• chromozomální delece MeSH
• imunologické faktory terapeutické užití   MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus MeSH
• leukocyty mononukleární účinky léků   metabolismus   patologie   MeSH
• lidé MeSH
• lidské chromozomy, pár 5 genetika   metabolismus   MeSH
• makrocytární anemie farmakoterapie   genetika   metabolismus   patologie   MeSH
• messenger RNA genetika   metabolismus   MeSH
• myelodysplastické syndromy farmakoterapie   genetika   metabolismus   patologie   MeSH
• proteasy genetika   metabolismus   MeSH
• regulace genové exprese u nádorů * MeSH
• sestřih RNA MeSH
• signální transdukce MeSH
• studie případů a kontrol MeSH
• thalidomid analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• Publikační typ
• abstrakty MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

Mezi 106 pacienty s myelodysplastickým syndromem (MDS) typu 5q- syndromu jsme našli 11 nemocných, kteří odpovídali kritériím tohoto syndromu, ale měli vedle klonu s del(5q) navíc další nepříbuzný klon s trizomií 8. Šlo vždy o ženy. U deseti pacientek byl klon del(5q) větší než klon +8. Tyto pacientky dlouhodobě žijí a žádná netransformovala do akutní myeloidní leukemie (AML). Pouze jedna pacientka s dvojnásobně větším klonem +8 než del(5q) zemřela. Dvě z našich nemocných jsou úspěšně léčeny lenalidomidem, lékem s vysokým procentem účinnosti u 5q- syndromu. Domníváme se, že naše klinické pozorování nás opravňuje zařadit našich jedenáct nemocných se dvěma nepříbuznými klony 5q- a +8, jako podskupinu 5q- syndromu a očekávat u nich stejnou prognózu a podobný efekt léčby jako u typického 5q- syndromu. Současně je tato práce připomenutím, že při biklonalitě u MDS je nutno posuzovat velikost klonu s předpokladem, že větší klon bude ovlivňovat prognózu pacienta. U pacientů s klinickými a laboratorními příznaky 5q- syndromu a s nálezem trizomie 8 pod hranicí “cut off“ je indikované opakované cytogenetické vyšetření v delším časovém intervalu.

Among the 106 patients with myelodysplastic syndrome (MDS) of the type 5q minus syndrome, we found 11 patients who comply with the criteria of this syndrome. In addition to the del(5q) clone they were found to have the unrelated, independent trisomy 8 clone. All these patients were female. In ten patients, the del(5q) clone size was significantly larger than the +8 clone. The patients' survival is long and no patient transformed into AML. Only one patient died; her +8 clone size was twice that of her del(5q) clone. Two of our patients are successfully being treated with lenalidomide, a drug with high efficiency in 5q- syndrome. Based on the clinical observation of our patients with both unrelated clones del(5q) and +8, we believe we can consider these patients as the subgroup of the 5q- syndrome and to expect the same favorable prognosis and similar efficacy of treatment as in the typical 5q- syndrome. Moreover, our results should remind hematologists that, when dealing with biclonality in MDS, it is necessary to assess the clones' sizes, with the assumption that the larger clone will have a predominant effect on the prognosis. In patiens with clinical and laboratory symptoms of 5q- syndrome and trisomy 8 under “cut off value“ repeated cytogenetic examination is indicated.

• MeSH
• akutní myeloidní leukemie genetika   MeSH
• cytogenetické vyšetření MeSH
• dospělí MeSH
• hybridizace in situ fluorescenční * MeSH
• karyotypizace MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• lidské chromozomy, pár 5 genetika   MeSH
• mutační analýza DNA MeSH
• myelodysplastické syndromy * genetika   MeSH
• nádorový supresorový protein p53 analýza   MeSH
• prognóza MeSH
• riziko MeSH
• senioři MeSH
• statistika jako téma MeSH
• thalidomid analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• trizomie * MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• chromozomální aberace účinky léků   MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• imunologické faktory aplikace a dávkování   imunologie   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory angiogeneze aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• lidé MeSH
• mnohočetný myelom farmakoterapie   krev   MeSH
• myelodysplastické syndromy diagnóza   etiologie   terapie   MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• prognóza MeSH
• proteasy fyziologie   genetika   imunologie   MeSH
• regulace genové exprese u nádorů imunologie   účinky léků   MeSH
• thalidomid * analogy a deriváty   aplikace a dávkování   imunologie   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Multiple myeloma (MM) remains an incurable disease, at least for the big majority of patients, in spite of the great progress with new drugs in the last years. New treatment strategies are needed to improve the outcome of patients. NF-κB activation in MM is caused by mutations in the factors involved in the NF-κB pathways contributing to their dysregulation and by signals from the bone marrow microenvironment. Agents with NF-κB inhibitory activity enhance the anti-MM effects of conventional chemotherapeutic agents. Bortezomib was the first approved member of a new class of anti-MM agents, the proteasome inhibitors. At least, five proteasome inhibitors of the next generation with greater efficacy (carfilzomib, marizomib (salinosporamide A, NPI-0052), threonine boronic acid-derived proteasome inhibitor CEP-18770, the peptide-semicarbazone S-2209, the tripeptide mimetic BSc2118, and MLN9708/2238) have been recently tested in preclinical models of MM. Carfilzomib has been recently approved for the treatment of patients with MM who have received at least two prior therapies, including bortezomib and immunomodulatory derivatives (IMiDs, thalidomide, lenalidomide or pomalidomide). More specific IκB kinase inhibitors were also used in preclinical studies. The analysis of MM genomes revealed also mutations in genes for histone methyltransferases (HMTases), histone demethylase (UTX) and serine/threonine protein kinase BRAF. Aberrant histone 3 lysine 27 trimethylation (H3K27me3) by mutant HMTases or UTX induces overexpression of the homeobox A9 (HOXA9) gene. HOXA9 is normally expressed in primitive bone marrow cells and is silenced when cells differentiate. HOXA9 is a MM oncogene and targeting of its expression by histone deacetylases inhibitors or by a phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitors through an epigenetic mechanism involving H3K27me3. Mutant BRAF kinase small-molecule, ATP-competitive, a highly selective, potent and orally bioavailable inhibitors (GDC-0879, PLX 4032 and PLX 4720) are already under investigation and PLX 4032 is in phase II and phase III clinical trials. Two key signaling pathways involved in the regulation of MM cell growth are the Ras/Raf/MEK/ERK and PI3K/Akt/mTOR pathways and their inhibition are anti-proliferative and pro-apoptotic and can overcome the development of resistance to common drugs.

• MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• epigenomika MeSH
• lidé MeSH
• mnohočetný myelom farmakoterapie   genetika   metabolismus   patologie   MeSH
• NF-kappa B genetika   metabolismus   MeSH
• signální transdukce účinky léků   MeSH
• stanovení celkové genové exprese MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Myelodysplastický syndrom je jedno z nejčastějších hematologických onemocnění ve věku nad 60 let. Donedávna byla terapie tohoto onemocnění velice svízelná a často končící jenom podpůrnou léčbou. V poslední době se objevily nové nadějné preparáty, které znamenají velký průlom nejen v terapii MDS, ale i v zájmu o patogenezi tohoto onemocnění. V naší práci se věnujeme vývoji v terapii MDS a zvláště pak novým preparátům a jejich přínosu.

Myelodysplastic syndrome is one of the most common hematology diseases in the age over the 60. Until recently the therapy of this disease was frustrating and often based only on supportive care. The last decade witnessed the emergence of promising drugs that represent a major breakthrough in the therapy and interest of decoding of the pathogenesis of this disease. In our work we summarize the evolution of MDS therapy with accent on the new drugs contribution.

• MeSH
• azacytidin terapeutické užití   MeSH
• chelátory železa terapeutické užití   MeSH
• erythropoetin analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• ferritiny krev   MeSH
• imunologické faktory terapeutické užití   MeSH
• imunosupresiva terapeutické užití   MeSH
• krevní transfuze MeSH
• lidé MeSH
• myelodysplastické syndromy * farmakoterapie   terapie   MeSH
• potransfuzní reakce MeSH
• přetížení železem komplikace   MeSH
• protinádorové antimetabolity terapeutické užití   MeSH
• receptory thrombopoetinu agonisté   terapeutické užití   MeSH
• rekombinantní fúzní proteiny terapeutické užití   MeSH
• thalidomid analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• transplantace hematopoetických kmenových buněk MeSH
• transplantace kostní dřeně MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Myelodysplastický syndrom, který je vlastně premaligním (preleukemickým) onemocněním, je jedno z nejčastějších hematologických onemocnění ve věku nad 60 let. V současné době se objevují nové možnosti terapie, kterými lze dosáhnout zlepšení kvality života nemocných nebo i jejich vyléčení. Proto je dobře při nejasných cytopeniích nebo blíže nediagnostikovaných anémiích na toto onemocnění myslet.

Myelodysplastic syndrome, which is basically a pre-malignant (pre-leukaemic) disease, is one of the most frequently occurring haematological diseases in patients aged 60 and above. At present, new therapeutic possibilities are emerging, capable of improving the patients' quality of life or even treating the disease fully. For that reason it is good to keep this disease in mind in cases of unclear cytopenia or non-specifically diagnosed anaemia.

• MeSH
• chelátory železa terapeutické užití   MeSH
• epigenetická represe účinky léků   MeSH
• erythropoetin terapeutické užití   MeSH
• hodnocení rizik MeSH
• imunomodulace MeSH
• imunosupresiva terapeutické užití   MeSH
• krevní transfuze metody   MeSH
• lidé MeSH
• myelodysplastické syndromy * diagnóza   patofyziologie   terapie   MeSH
• potransfuzní reakce MeSH
• prognóza MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• průtoková cytometrie metody   MeSH
• rekombinantní fúzní proteiny terapeutické užití   MeSH
• rekombinantní proteiny terapeutické užití   MeSH
• rizikové faktory MeSH
• thalidomid analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• thrombopoetin terapeutické užití   MeSH
• transplantace hematopoetických kmenových buněk metody   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH