• Publikační typ
• souhrny MeSH

• Klíčová slova
• refrakterní akutní myeloidní leukémie, Ivosidenib,
• MeSH
• akutní myeloidní leukemie * diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• aplastická anemie etiologie   MeSH
• azacytidin farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• homologní transplantace škodlivé účinky   MeSH
• indukce remise MeSH
• isocitrátdehydrogenasa * antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mutace genetika   účinky léků   MeSH
• vyšetřování kostní dřeně metody   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

The backbone of therapy for elderly patients with myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia consists of hypomethylating agents 5-aza-2'-deoxycytidine (DAC) and 5-azacytidine (AZA). However, resistance frequently emerges during treatment. To investigate the mechanisms of resistance, we generated DAC-resistant variants of the acute myeloid leukemia cell lines, MOLM-13 and SKM-1, through their prolonged cultivation in increasing concentrations of DAC. The resistant cell variants, MOLM-13/DAC and SKM-1/DAC, exhibited cross-resistance to cytarabine and gemcitabine, but remained sensitive to AZA. Existing studies have suggested that the loss of deoxycytidine kinase (DCK) may play an important role in DAC resistance. DCK is critical for DAC activation, but the precise mechanisms of its downregulation remain incompletely understood. We identified a novel point mutation (A180P) in DCK, which results in acquired DAC resistance. Although the DCK mRNA was actively transcribed, the mutant protein was not detected in DAC-resistant cells. The transfection of HEK293 cells with the mutant DCK, combined with proteasomal inhibition, revealed rapid proteasomal degradation, establishing a mechanistic link between the A180P mutation and DCK loss, not previously described. This highlights the importance of also evaluating DCK at the protein and/or enzymatic activity levels in patients. The loss of functional DCK impairs the phosphorylation of deoxynucleosides, conferring resistance to DAC, gemcitabine, and cytarabine, but AZA, phosphorylated by uridine-cytidine kinase, remains effective and may represent a therapeutic alternative for patients with acquired DAC resistance.

• MeSH
• akutní myeloidní leukemie * genetika   farmakoterapie   MeSH
• azacytidin * farmakologie   analogy a deriváty   MeSH
• chemorezistence * genetika   účinky léků   MeSH
• cytarabin farmakologie   MeSH
• decitabin * farmakologie   MeSH
• deoxycytidin analogy a deriváty   farmakologie   MeSH
• deoxycytidinkinasa * genetika   metabolismus   MeSH
• HEK293 buňky MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• protinádorové antimetabolity * farmakologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

• MeSH
• akutní myeloidní leukemie * farmakoterapie   MeSH
• azacytidin terapeutické užití   MeSH
• cílená molekulární terapie * metody   MeSH
• isocitrátdehydrogenasa antagonisté a inhibitory   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• kongresy jako téma MeSH
• lidé MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie terapeutické užití   MeSH
• pyridiny terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• novinové články MeSH
• zprávy MeSH

Myelodysplastic syndromes (MDS) are myeloid malignancies with heterogeneous genotypes and phenotypes, characterized by ineffective haematopoiesis and a high risk of progression towards acute myeloid leukaemia (AML). Prognosis for patients treated with hypomethylating agents (HMAs), as is azacytidine, the main drug used as frontline therapy for MDS is mostly based on cytogenetics and next generation sequencing (NGS) of the initial myeloid clone. Although the critical influence of the epigenetic landscape upon cancer cells survival and development as well on tumour environment establishment is currently recognized and approached within current clinical practice in MDS, the heterogenous response of the patients to epigenetic therapy is suggesting a more complex mechanism of action, as is the case of RNA methylation. In this sense, the newly emerging field of epitranscriptomics could provide a more comprehensive perspective upon the modulation of gene expression in malignancies, as is the proof-of-concept of MDS. We initially did RNA methylation sequencing on MDS patients (n = 6) treated with azacytidine and compared responders with non-responders. Afterwards, the genes identified were assessed in vitro and afterwards validated on a larger cohort of MDS patients treated with azacytidine (n = 58). Our data show that a more accurate prognosis could be based on analysing the methylome and thus we used methylation sequencing to differentially split high-grade MDS patients with identical demographical and cytogenetic features, between azacytidine responders and non-responders.

• MeSH
• azacytidin * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• epigeneze genetická účinky léků   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• methylace RNA MeSH
• metylace DNA * účinky léků   MeSH
• myelodysplastické syndromy * genetika   farmakoterapie   patologie   MeSH
• prognóza MeSH
• protinádorové antimetabolity terapeutické užití   farmakologie   MeSH
• sekvenční analýza RNA MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• stanovení celkové genové exprese MeSH
• transkriptom genetika   účinky léků   MeSH
• vysoce účinné nukleotidové sekvenování MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Our observational study analysed fungal infection frequency within cohorts with versus without antifungal prophylaxis (AFP) among newly diagnosed first-line venetoclax and azacitidine (VEN + AZA)-treated acute myeloid leukaemias in Czech, Austrian and Slovak haematology centres. Among 186 patients, 85 (46%) received antifungal prophylaxis, while 101 (54%) received no prophylaxis. Fungal infections occurred in 1/85 patients with prophylaxis (1%) and 5/101 patients without prophylaxis (5%) (p = 0.222). No significant difference was recorded between cohorts with and without AFP in terms of death rate (p = 0.296) and overall survival (p = 0.844). In conclusion, most infections were not severe, developing during the first treatment-cycle and did not affect patients' overall outcome.

• MeSH
• akutní myeloidní leukemie * farmakoterapie   komplikace   MeSH
• antifungální látky * terapeutické užití   aplikace a dávkování   MeSH
• azacytidin * aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• bicyklické sloučeniny heterocyklické * aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mykózy * prevence a kontrola   etiologie   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie * škodlivé účinky   terapeutické užití   aplikace a dávkování   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• sulfonamidy * aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• multicentrická studie MeSH
• pozorovací studie MeSH

• MeSH
• akutní myeloidní leukemie * diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• antracykliny terapeutické užití   MeSH
• azacytidin terapeutické užití   MeSH
• cytarabin terapeutické užití   MeSH
• indukční chemoterapie metody   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie terapeutické užití   MeSH
• recidiva MeSH
• udržovací chemoterapie metody   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• ivosidenib, azacitidine,
• MeSH
• akutní myeloidní leukemie * diagnóza   farmakoterapie   genetika   MeSH
• diagnostické techniky molekulární metody   MeSH
• genetické testování MeSH
• inhibitory enzymů farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Akutní myeloidní leukemie je nejčastějším typem akutní leukemie u dospělých. Dlouhodobé výsledky terapie zůstávají u většiny nemocných neuspokojivé. Pokračující výzkum procesu maligní transformace hematopoetické kmenové buňky poodhalil nové mutace, které představují atraktivní cíle pro moderní léky. Ivosidenib, inhibitor mutované izocitrátdehydrogenázy 1 (IDH1), prokázal v kombinaci s azacitidinem povzbudivé výsledky u nemocných s dříve neléčenou akutní myeloidní leukemií s IDH1 mutací. Přehledový článek diskutuje aktuální možnosti použití ivosidenibu u nemocných s akutní myeloidní leukemií v České republice.

Acute myeloid leukemia is the most common type of acute leukemia in adults. The long-term treatment results remain unsatisfactory for the majority of patients. Ongoing research into the process of malignant transformation of the hematopoietic stem cells has revealed new mutations that represent attractive targets for modern drugs. Ivosidenib, an inhibitor of mutated isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1), has shown encouraging results in combination with azacitidine in patients with previously untreated acute myeloid leukemia with an IDH1 mutation. The review discusses the current possibilities of using ivosidenib in patients with acute myeloid leukemia in the Czech Republic.

• Klíčová slova
• ivosidenib,
• MeSH
• akutní myeloidní leukemie * farmakoterapie   MeSH
• inhibitory enzymů farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• protinádorové látky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Venetoclax-azacitidine is approved for treatment of patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia (AML) ineligible for intensive chemotherapy based on the interim overall survival (OS) analysis of the VIALE-A study (NCT02993523). Here, long-term follow-up is presented to address survival benefit and long-term outcomes with venetoclax-azacitidine. Patients with newly diagnosed AML who were ineligible for intensive chemotherapy were randomized 2:1 to receive venetoclax-azacitidine or placebo-azacitidine. OS was the primary endpoint; complete remission with/without blood count recovery (CR/CRi) was a key secondary endpoint. This final analysis was conducted when 100% of the predefined 360 OS events occurred. In VIALE-A, 431 patients were enrolled to venetoclax-azacitidine (n = 286) or placebo-azacitidine (n = 145). At 43.2 months median follow-up, median OS was 14.7 months (95% confidence interval [CI], 12.1-18.7) with venetoclax-azacitidine, and 9.6 months (95% CI, 7.4-12.7) with placebo-azacitidine (hazard ratio, 0.58 [95% CI, 0.47-0.72], p < .001); the estimated 24-month OS rate was 37.5% and 16.9%, respectively. Median OS for patients with IDH1/2 mutations and those with measurable residual disease responses was reached in this final analysis. CR/CRi rate was similar to interim analysis. Any-grade hematologic and gastrointestinal adverse events were most common in venetoclax-azacitidine and placebo-azacitidine arms, including thrombocytopenia (47% and 42%) and neutropenia (43% and 29%). No new safety signals were identified. Long-term efficacy and safety confirm venetoclax-azacitidine is an improvement in standard-of-care for patients with AML who are not eligible for intensive chemotherapy because of advanced age or comorbidities.

• MeSH
• akutní myeloidní leukemie * farmakoterapie   MeSH
• azacytidin škodlivé účinky   MeSH
• bicyklické sloučeniny heterocyklické * MeSH
• lidé MeSH
• následné studie MeSH
• neutropenie * MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie škodlivé účinky   MeSH
• sulfonamidy * MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH