Antagonisté NMDA receptorů mají silný antikonvulzivní účinek, ale také výrazné nežádoucí vedlejší účinky. Kombinace podprahových dávek nekompetitivního antagonisty NMDA receptorů dizocilpinu s antagonistou I. typu metabotropních glutamátových receptorů MPEP zesilovala antikonvulzivní působení u mláďat laboratorního potkana.

Antagonists of NMDA receptors exhibit potent anticonvulsant action but also marked unwanted side effects. Combination of a subthreshold dose of noncompetitive NMDA antagonist dizocilpine with an antagonist of glutamate metabotropic receptors MPEP in immature rats resulted in potentiation of the anticonvulsant action.

• MeSH
• antikonvulziva farmakologie   MeSH
• excitační aminokyseliny farmakologie   MeSH
• glutamátové receptory farmakologie   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• receptory N-methyl-D-aspartátu antagonisté a inhibitory   farmakologie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• zvířata MeSH

Úvod: Téměř všechny preklinické studie u experimentálních prasat je třeba provádět v celkové anestezii. Ketamin je běžně používán jako úvod do anestezie. Avšak dosud nezodpovězenou otázkou je, zda ketamin, antagonista NMDA-receptorů, ovlivňuje motorické funkce žaludku. Cílem této práce bylo vyšetřit žaludeční myoelektrickou aktivitu prasete metodou elektrogastrografie (EGG). Metody: Do studie bylo zařazeno 17 samic Sus scrofa f. domestica (průměrná hmotnost 36,2 ± 3,8 kg). Pro úvod do anestezie byla použita různá léčiva: skupina A (n = 5): medetomidin 0,1 mg/kg i. m.; butorfanol 0,3 mg/kg i. m.; midazolam 0,3 mg/kg i. m.; skupina B (n = 6): azaperon 2,2 mg/kg i. m.; skupina C (n = 6): ketamin 20 mg/kg i. m.; azaperon 2,2 mg/kg i. m. Celková anestezie ve všech skupinách pokračovala podáváním 1% propofolu (opakované 1ml bolusy, celkem 10–12 ml i.v.). Záznam EGG začal za 15 min. po úvodu do anestezie a trval 30 min. Výsledky byly vyhodnoceny jako dominantní frekvence pomalých žaludečních vln (DF) a plochy pod křivkou (EGG power). Výsledky: Celkem bylo vyhodnoceno 510 jednominutových EGG intervalů (každý dvakrát: DF a power). DF byly (průměr ± směrodatná odchylka): 1,4 ± 0,4 (skupina A), 1,3 ± 0,3 (skupina B) a 0,2 ± 0,1 cykly/min. (skupina C). Rozdíly mezi skupinou C a skupinami A a B byly statisticky významné (p < 0,001). Mediány ploch pod křivkou (IQR) byly: 0,13 (0,02–0,44; skupina A); 0,13 (0,03–0,54; skupina B) a 0,30 V2 (0,07–1,44; skupina C). Rozdíl mezi skupinami A a C byl na hranici statistické významnosti (p = 0,066; chyba 2. typu beta 0,295). Závěry: Ketamin, a to i v jedné intramuskulární dávce, ovlivňuje myoelektrické funkce žaludku prasete. Proto by neměl být používán v preklinických studiích gastrointestinální motility experimentálních prasat.

Introduction: Preclinical studies in experimental pigs are carried out mostly under general anaesthesia. Ketamine is commonly used for induction of anaesthesia. However, there are concerns that ketamine, an NMDA-receptor antagonist, may influence gastric motor function. The aim of this study was to investigate porcine gastric myoelectric activity by means of electrogastrography (EGG). Methods: Seventeen female animals (mean weight 36.2±3.8 kg) were enrolled. Drugs used for induction of anaesthesia were: Group A (n=5): medetomidine 0.1 mg/kg i. m.; butorphanol 0.3 mg/kg i. m.; midazolam 0.3 mg/kg i. m.; Group B (n=6): azaperon 2.2 mg/kg i. m.; Group C (n=6): ketamine 20 mg/kg i. m.; azaperon 2.2 mg/kg i. m., followed in all groups by i.v. 1% propofol (repeated one-mL boluses, 10–12 mL in total). EGG recording started 15 min. after the induction administration and lasted 30 min. Results were evaluated as the dominant frequency of gastric slow waves (DF) and EGG power (areas of amplitudes). Results: In total, 510 one-minute EGG intervals were assessed. DFs were (mean ± standard deviation): 1.4±0.4 (Group A), 1.3±0.3 (Group B) and 0.2±0.1 cycles per min. (Group C). The differences between group C and groups A and B were statistically significant (p<0.001). Median power (IQR) was 0.13 (0.02–0.44; Group A), 0.13 (0.03–0.54; Group B) and 0.30 V2 (0.07–1.44; Group C). The difference between groups A and C was of borderline significance (p=0.066; type 2 error beta 0.295). Conclusions: Ketamine, administered even in a single intramuscular dose, affected myoelectric function of the porcine stomach. Therefore, it should be avoided in gastrointestinal motility studies in experimental pigs.

• MeSH
• elektromyografie metody   MeSH
• gastrointestinální motilita * účinky léků   MeSH
• ketamin * MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• prasata MeSH
• receptory N-methyl-D-aspartátu * účinky léků   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• zvířata MeSH

Prostorová kognice představuje široce používaný model pro výzkum paměti a učení. V tomto testu potkani pozorují vzdálený objekt a vyhodnocují jeho polohu. Systémová aplikace nízkých dávek antagonistů NMDA-receptorů se používá jako model schizofrenii podobného chování. Agonisté mGluRS-receptoru jsou studováni pro své prokognitivní a antipsychotické účinky. Testovali jsme vliv aplikace nekompetitivního antagonisty NMDA-receptorů MK-801 na motorickou aktivitu a kognitivní výkonnost v prostorově-operantní úloze a vliv agonisty mGluRSreceptorů CHPG na kognitivní deficit způsobený podáním MK-801. Použili jsme behaviorální test rozeznávání pozice vzdáleného objektu, který byl v předchozím období vyvinut v naší laboratoři. Podstatou úlohy je, že mírně vyhladovělí potkani jsou trénováni mačkat páčku pro získání odměny (potravinových pelet). Operantní odpovědi jsou odměňovány, pokud se objekt zobrazovaný na LCD-monitoru nachází výhradně v určené odměňované oblasti. Potkani jsou trénováni do asymptotické úrovně výkonnosti. Až poté jsme studovali vliv farmak: systémové aplikace MK-801 (0,1 mg/kg i.p.), CHPG (0,1 mg/kg i.p.) a koaplikace MK-801 (0,1 mg/kg i.p.) a CHPG (0,1 mg/kg i.p.) na kognitivní výkonnost v testu a na motoriekou aktivitu (operantní chování). Aplikace MK-801 (0,1 mg/kg i.p.) narušila kognitivní výkonnost v testu, ale neovlivnila motorickou aktivitu. Aplikace CHPG (0,1 mg/kg i.p.) neměla žádný vliv na motorickou aktivitu nebo kognitivní výkonnost v testu. Koaplikace CHPG (0,1 mg/kg i.p.) a MK-801 (0,1 mg/kg i.p.) zmírnila narušení kognitivní výkonnosti v této úloze, které bylo pozorováno po aplikaci samotného MK-801. Naše výsledky získané v citlivém prostorově-operantním testu naznačují, že tato úloha by mohla nalézt uplatnění při studiu schizofrenii-podobného chování a farmakologickém testování. A dále také, že stimulace mGluRS-receptorů může představovat slibný přístup ke zmírnění kognitivních příznaků psychotických onemocnění.

Spatial cognition is a widely-used model to study memory and learning. Systemic application of low dose of NMDA-receptor antago nists is often used as a model of schizophrenia-like behavior. mGluR5-receptor agonists are studied for their procognitive and antips ychotic effects. We tested the effect of application of the non-competitive NMDA-receptor antagonist MK-801 on motor activity and on cognitive p erformance in a spatial/operant task and the effect of the mGluR5-agonist CHPG on cognitive impairment induced by MK-801. We used a behavi oral task of recognition of position of a distant object which was developed in previous period in our laboratory. In this task rats obse rve distant object and operantly discriminate its position. The principle of the task is that food-deprived rats are trained to press a lever for a reward (food pel- lets). The operant responses are rewarded solely when an object displayed on the LCD monitor is located in a reward area. The r ats are trained to asymptotic level of performance. Subsequently we have studied the effect of application of drugs: systemic injection of MK-8 01 (0.1 mg/kg i.p.), CHPG (0.1 mg/kg i.p.) and co-application of MK-801 (0.1 mg/kg i.p.) and CHPG (0.1 mg/kg i.p.) on cognitive performance i n this task and on motor activity (operant behavior). The administration of MK-801 (0.1 mg/kg i.p.) impaired cognitive performance in the t ask but it did not affect motor activity. The administration of CHPG (0.1 mg/kg i.p.) had no effect on motor ac tivity or task performance. The co-application of CHPG (0.1 mg/kg i.p.) and MK-801 (0.1 mg/kg i.p.) alleviated the impairment of performance in this task which was observed after administration of MK-801 alone. Our results obtained in the sensitive spatial/operant test suggest that this task should be used to study schi zophrenia-like behavior and the effect of different drugs. Further also that the stimulation of mGluR5-receptors represents a promising approa ch for alleviation of cognitive symptoms of psychotic diseases.

• Klíčová slova
• prostorová kognice, NMDA-receptory, mGluR5-receptory,
• MeSH
• agonisté excitačních aminokyselin MeSH
• dizocilpinmaleát MeSH
• kognitivní poruchy MeSH
• operantní podmiňování MeSH
• potkani Long-Evans MeSH
• prostorové chování MeSH
• receptory metabotropního glutamátu MeSH
• schizofrenie MeSH
• vnímání prostoru MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• mužské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Řada preklinických studií dokládá výraznou schopnost NMDA antagonistů zabránit excesivnímu působení glutamátu na nervové buňky a tím . Nicméně jejich neuroprotektivní potenciál je z klinického pohledu malý. Vzhledem k faktu, že NMDA receptory jsou jedněmi z nejrozšířenějších typů receptoru v CNS, vede podání NMDA antagonistů k řadě závažných nežádoucích účinků od narušení motoriky po indukci psychóz schizofrenního typu. Na druhou stranu velká rozmanitost NMDA receptoru, jejich rozdílná distribuce na synapsích i mimo ně a různé funkční stavy tohoto receptoru nabízejí možnost hledat sloučeniny selektivně ovlivňující pouze určitou skupinu NMDA receptoru, a tím omezit výskyt neočekávaných a nežádoucích účinků při zachování neuroprotektivního působení. Cílem této studie je srovnat psychotomimetický účinek non-kompetitivních (MK-801 a ketamin) a use-dependentních NMDA (memantin, phenytoin a 3α,5β-pregnanolon glutamát) antagonistů na lokomci a kognici. Systémové podání non-kompetetivních antagonistů dávkově závisle zhoršilo kognitivní výkonost a indukovalo hyperlokomoci. Use-dependentní NMDA antagonisté neměli vliv na kognici, ale vyvolávali hyperlokomoci. Voltage-independentní zástupce 3α,5β-pregnanolon glutamát (PG) neměl vliv na kognici ani lokomoční aktivitu.

A number of preclinical studies show a remarkable ability of NMDA receptor antagonists to prevent the excessive release of glut amate and excitotoxic cell death. However, their therapeutic potential is limited as their administration leads to wide variety of side-e ffects, ranging from motor impairments to induction of psychotic symptoms and cognitive disruption. On the other hand, high NMDA receptor diversity suggests the possibility of finding a substance selectively influencing only a particular group of NMDA receptors. The aim of the study is to compare unwished psychotomimetic properties (hyperlocomotion and cognitive disruption) of non-compet itive NMDA antagonists (ketamine, MK-801) and use-dependent NMDA antagonists memantine, phenytoine and a novel synthetic neuroactive drug 3 α ,5 β -pregnanolone glutamate (PG). Systemic administration of non-competitive antagonists ketamine and MK-801 induced dose dependent hyperlocomotion. Furthermore these agents disrupt the cognitive performance. The use-dependent NMDA antagonists memantine and p henyto- ine did not significantly affect cognitive performance, but slightly increase locomotory activity. Only the voltage-independent NMDA antagonist 3 α ,5 β -pregnanolone glutamate did not affect any of studied parameters.

• Klíčová slova
• NMDA receptor, glutamát, excitotoxicita, use-dependentní NMDA antagonisté, nonkompetitivní NMDA antagonisté,
• MeSH
• dizocilpinmaleát aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• fenytoin aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• financování organizované MeSH
• glutamáty aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• ketamin aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• kognice účinky léků   MeSH
• lokomoce účinky léků   MeSH
• memantin aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• modely u zvířat MeSH
• nervový přenos účinky léků   MeSH
• potkani Long-Evans MeSH
• receptory N-methyl-D-aspartátu účinky léků   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• zvířata MeSH

Neuroactive steroids modulate receptors for neurotransmitters in the brain and thus might be efficacious in the treatment of various diseases of the central nervous system such as schizophrenia. We have designed and synthetized a novel use-dependent NMDA receptor antagonist 3α5β-pregnanolone glutamate (3α5β-P-Glu). In this study, we evaluate procognitive properties of 3α5β-P-Glu in an animal model of schizophrenia induced by systemic application of MK-801. The procognitive properties were evaluated using active place avoidance on a rotating arena (Carousel maze). We evaluated effects of 3α5β-P-Glu on the avoidance, on locomotor activity, and anxiety. 3α5β-P-Glu alone altered neither spatial learning nor locomotor activity in control animals. In the model animals, 3α5β-P-Glu reversed the MK-801-induced cognitive deficit without reducing hyperlocomotion. The highest dose of 3α5β-P-Glu also showed anxiolytic properties. Taken together, 3α5β-P-Glu may participate in the restoration of normal brain functioning and these results may facilitate the development of new promising drugs improving cognitive functioning in schizophrenia.

• MeSH
• dizocilpinmaleát MeSH
• glutamáty farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• kognitivní poruchy komplikace   farmakoterapie   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• modely nemocí na zvířatech * MeSH
• pohybová aktivita účinky léků   MeSH
• potkani Long-Evans MeSH
• pregnanolon analogy a deriváty   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• receptory N-methyl-D-aspartátu antagonisté a inhibitory   MeSH
• schizofrenie (psychologie) * MeSH
• schizofrenie komplikace   farmakoterapie   MeSH
• učení vyhýbat se účinky léků   MeSH
• úzkost komplikace   farmakoterapie   MeSH
• vokalizace zvířat účinky léků   MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Basal extracellular concentrations of 9 amino acids (AAs: aspartate, Asp; glutamate, Glu; asparagine, Asn; serine, Ser; glycine, Gly; threonine, Thr; alanine, Ala; taurine, Tau; and glutamine, Gln) were determined in the spinal cord dorsal horn of anesthetized rats using microdialysis and HPLC techniques. The concentrations of all measured AAs but Gln increased significantly (P < 0.05) during sciatic nerve stimulation at C-fiber strength. The concentration of Tau remained elevated following stimulation, while the other AAs returned to prestimulation values. Addition of the specific non-NMDA antagonist, CNQX, to the perfusing solution prevented the nerve stimulation-evoked AA release. Since the measured increases in extracellular AA concentrations are probably mainly due to activation of interneurons, these results suggest that blockade of non-NMDA receptors prevented activation of interneurons in the dorsal horn and support a major role of non-NMDA receptors at the first synapse of primary afferent fibers in the dorsal horn. Complete block of AA release and decreased basal levels of Glu after infusion of TTX into the dorsal horn also implies increased neuronal activity as the main source of higher AA levels during nerve stimulation.

• MeSH
• 6-kyano-7-nitrochinoxalin-2,3-dion MeSH
• aminokyseliny * metabolismus   MeSH
• chinoxaliny * farmakologie   MeSH
• elektrická stimulace MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• mícha fyziologie   metabolismus   účinky léků   MeSH
• nervová vlákna fyziologie   MeSH
• nervus ischiadicus * fyziologie   MeSH
• potkani Sprague-Dawley MeSH
• receptory N-methyl-D-aspartátu fyziologie   MeSH
• receptory neurotransmiterů * antagonisté a inhibitory   fyziologie   MeSH
• tetrodotoxin farmakologie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, U.S. Gov't, P.H.S. MeSH

Therapeutic options for Alzheimer's disease are limited. Dual compounds targeting two pathways concurrently may enable enhanced effect. The study focuses on tacrine derivatives inhibiting acetylcholinesterase (AChE) and simultaneously N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors. Compounds with balanced inhibitory potencies for the target proteins (K1578 and K1599) or increased potency for AChE (K1592 and K1594) were studied to identify the most promising pro-cognitive compound. Their effects were studied in cholinergic (scopolamine-induced) and glutamatergic (MK-801-induced) rat models of cognitive deficits in the Morris water maze. Moreover, the impacts on locomotion in the open field and AChE activity in relevant brain structures were investigated. The effect of the most promising compound on NMDA receptors was explored by in vitro electrophysiology. The cholinergic antagonist scopolamine induced a deficit in memory acquisition, however, it was unaffected by the compounds, and a deficit in reversal learning that was alleviated by K1578 and K1599. K1578 and K1599 significantly inhibited AChE in the striatum, potentially explaining the behavioral observations. The glutamatergic antagonist dizocilpine (MK-801) induced a deficit in memory acquisition, which was alleviated by K1599. K1599 also mitigated the MK-801-induced hyperlocomotion in the open field. In vitro patch-clamp corroborated the K1599-associated NMDA receptor inhibitory effect. K1599 emerged as the most promising compound, demonstrating pro-cognitive efficacy in both models, consistent with intended dual effect. We conclude that tacrine has the potential for development of derivatives with dual in vivo effects. Our findings contributed to the elucidation of the structural and functional properties of tacrine derivatives associated with optimal in vivo pro-cognitive efficacy.

• MeSH
• acetylcholinesterasa metabolismus   MeSH
• antagonisté excitačních aminokyselin farmakologie   MeSH
• bludiště - učení * účinky léků   MeSH
• cholinesterasové inhibitory * farmakologie   MeSH
• dizocilpinmaleát * farmakologie   MeSH
• kognice * účinky léků   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• paměť účinky léků   MeSH
• potkani Wistar * MeSH
• receptory N-methyl-D-aspartátu * antagonisté a inhibitory   metabolismus   MeSH
• skopolamin MeSH
• takrin * farmakologie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

• MeSH
• antagonisté excitačních aminokyselin farmakologie   MeSH
• antioxidancia farmakologie   metabolismus   MeSH
• excitační aminokyseliny metabolismus   MeSH
• hipokampus metabolismus   účinky léků   MeSH
• hypoxie buňky účinky léků   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• receptory N-methyl-D-aspartátu antagonisté a inhibitory   metabolismus   MeSH
• vazebná místa genetika   účinky záření   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• zvířata MeSH

The research of the glutamatergic system in schizophrenia has advanced with the use of non-competitive antagonists of glutamate NMDA receptors (phencyclidine, ketamine, and dizocilpine), which change both human and animal behaviour and induce schizophrenia-like manifestations. Models based on both acute and chronic administration of these substances in humans and rats show phenomenological validity and are suitable for searching for new substances with antipsychotic effects. Nevertheless, pathophysiology of schizophrenia remains unexplained. In the light of the neurodevelopmental model of schizophrenia based on early administration of NMDA receptor antagonists it seems that increased cellular destruction by apoptosis or changes in function of glutamatergic NMDA receptors in the early development of central nervous system are decisive for subsequent development of psychosis, which often does not manifest itself until adulthood. Chronic administration of antagonists initializes a number of adaptation mechanisms, which correlate with findings obtained in patients with schizophrenia; therefore, this model is also suitable for research into pathophysiology of this disease.

• MeSH
• antagonisté excitačních aminokyselin farmakologie   MeSH
• financování organizované MeSH
• fyziologická adaptace MeSH
• ketamin farmakologie   MeSH
• lidé MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• modely neurologické MeSH
• receptory N-methyl-D-aspartátu antagonisté a inhibitory   metabolismus   MeSH
• schizofrenie metabolismus   patofyziologie   MeSH
• toxické psychózy metabolismus   patofyziologie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

BACKGROUND AND PURPOSE: NMDA receptors are glutamatergic ionotropic receptors involved in excitatory neurotransmission, synaptic plasticity and excitotoxic cell death. Many allosteric modulators can influence the activity of these receptors positively or negatively, with behavioural consequences. 20-Oxo-5β-pregnan-3α-yl sulphate (pregnanolone sulphate; PA-6) is an endogenous neurosteroid that inhibits NMDA receptors and is neuroprotective. We tested the hypothesis that the interaction of PA-6 with the plasma membrane is critical for its inhibitory effect at NMDA receptors. EXPERIMENTAL APPROACH: Electrophysiological recordings and live microscopy were performed on heterologous HEK293 cells expressing GluN1/GluN2B receptors and cultured rat hippocampal neurons. KEY RESULTS: Our experiments showed that the kinetics of the steroid inhibition were slow and not typical of drug-receptor interaction in an aqueous solution. In addition, the recovery from steroid inhibition was accelerated by β- and γ-cyclodextrin. Values of IC(50) assessed for novel synthetic C3 analogues of PA-6 differed by more than 30-fold and were positively correlated with the lipophilicity of the PA-6 analogues. Finally, the onset of inhibition induced by C3 analogues of PA-6 ranged from use-dependent to use-independent. The onset and offset of cell staining by fluorescent analogues of PA-6 were slower than those of steroid-induced inhibition of current responses mediated by NMDA receptors. CONCLUSION AND IMPLICATIONS: We conclude that steroid accumulation in the plasma membrane is the route by which it accesses a binding site on the NMDA receptor. Thus, our results provide a possible structural framework for pharmacologically targeting the transmembrane domains of the receptor.

• MeSH
• akční potenciály účinky léků   MeSH
• antagonisté excitačních aminokyselin chemie   farmakologie   MeSH
• buněčná membrána účinky léků   metabolismus   MeSH
• fluorescenční mikroskopie MeSH
• HEK293 buňky MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• lidé MeSH
• molekulární modely MeSH
• molekulární struktura MeSH
• neurony účinky léků   metabolismus   MeSH
• neuroprotektivní látky chemie   farmakologie   MeSH
• neurotransmiterové látky chemie   farmakologie   MeSH
• pregnany chemie   farmakologie   MeSH
• receptory N-methyl-D-aspartátu antagonisté a inhibitory   genetika   MeSH
• transfekce MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH