Ciele práce: Zistiť prítomnosť mutácií v exóne 9 (kódu-júci helikálnu doménu) a 20 (kódujúci kinázovú doménu) génu kódujúceho katalytickú podjednotku alfa u fosfatidylinozitol-4,5-bifosfát 3-kinázy (PIK3CA) v DNA získanej z parafínových rezov od pacientok s karcinómom mliečnej žľazy a korelovať výsledky s histopatologickými vlastnosťami nádoru. Typ práce: Prospektívna klinická štúdia. Názov a sídlo pracoviska: Ústav molekulovej biológie, Gynekologicko-pôrodnícka klinika, Jesseniova lekárska fakulta, Univerzita Komenského, Martin, Slovenská republika. Metodika: V súbore 95 pacientok s malígnym ochorením prsníka boli mutácie v exónoch 9 a 20 podrobené sekvenačnej analýze. Tiež sme sledovali asociácie medzi jednotlivými mutáciami a histologickými vlastnosťami nádoru. Výsledky: V tejto štúdii bol pozorovaný 25,3% (24/95) výskyt mutácií v PIK3CA géne, pričom boli pozorované rozdiely výskytu mutácií v helikálnej a kinázovej doméne (14,7 %, 10,5 %). Detekovali sme tri „hotspot“ mutácie, pričom dve sa nachádzajú v exóne 9 (E542K, E545K) a jedna v exóne 20 (H1047R). Vyšší výskyt mutácií v exóne 9 sme pozorovali u pacientok s nižším gradingom (p = 0,0074) a bez metastáz v axile(p = 0,0415). Mutácie v exóne 20 boli v našom súbore asociované s vyšším vekom pacientok (p = 0,0249). Mutácia E545K (exón 9) korelovala s nižším gradingom (p=0,0013) a pN stavom (p = 0,0232) a mutácia H1047R (exón 20) bola signifikantne častejšia v lobulárnom type (p = 0,0354) nádoru prsníka v porovnaní s duktálnym typom. Záver: V súčasnosti je aktuálnou otázkou význam najčastejších mutácií PIK3CA génu ako možného terapeutického cieľa pre toto ochorenie. Dokázali sme signifikantnú koreláciu medzi výskytom mutácií a niektorými histopatologickými vlastnosťami nádoru, ktoré naznačujú potenciálne priaznivé výsledky u pacientok s mutáciou v exóne 9. Kľúčová slova: „hotspot“ mutácie, PIK3CA, PI3K dráha, nádor prsníka

Objective: To determine the presence of mutations in exon 9 (encoding the helical domain) and exon 20 (encoding the kinase domain) of phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase, catalytic subunit alpha (PIK3CA) gene in DNA obtained from paraffin embedded tissue from patients with carcinoma of the mammary gland and to correlate results with clinicopathological characteristics of cancer. Design: Prospective clinical study. Setting: Department of Molecular Biology, Department of Obstetrics and Gynecology, Jessenius Faculty of Medicine, Commenius University, Martin, Slovak Republic. Methods: In set of 95 tissue samples from patients with breast cancer, mutations in exon 9 and 20 were analysed by sequencing. We also observed the associations between mutations and histopathological characteristics of tumor. Results: Overall, mutations were present in 25.3% (24/95) of PIK3CA gene, of this 14.7% (14/95) of mutations were located in exon 9 and 10.5% (10/95) of mutations were in exon 20. We detected three “hotspot” mutations, two were located in exon 9 (E542K, E545K) and the third mutation was found in exon 20 (H1047R). Mutations in exon 9 showed significant correlation with lower grade(p = 0.0074) and pN status without metastases(p = 0.0415). Mutations in exon 20 were associated with higher age of patient (p = 0.0249). The E545K mutation correlated with lower grade (p = 0.0013) and pN status (p = 0.0232) particularly; the H1047R mutation was significantly more frequent in lobular type of breast cancer (p = 0.0354). Conclusion: The PI3K signaling pathway plays a critical oncogenic role in the development of human breast cancer and the prevalence of its deregulation advocates its potential as a feasible therapeutic target. In our study we demonstrate a significant correlation between the presence of PIK3CA mutations and some clinicopathological characteristics of tumour. We have shown that the mutations in exon 9 of PIK3CA were associated with favourable prognostic factors. Keywords: “hotspot” mutation, PIK3CA, PI3K pathway, breast cancer

• MeSH
• exony MeSH
• fosfatidylinositol-3-kinasy * genetika   MeSH
• fosfohydroláza PTEN genetika   MeSH
• karcinom genetika   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mutace * genetika   MeSH
• nádory prsu * genetika   MeSH
• prognóza MeSH
• prsy anatomie a histologie   MeSH
• senioři MeSH
• staging nádorů MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

• Publikační typ
• souhrny MeSH

• Publikační typ
• abstrakty MeSH

Besides many other mutations in known cancer driver genes, mantle cell lymphoma (MCL) is characterized by recurrent genetic alterations of important regulators of the phosphoinositol-3-kinase (PI3K) cascade including PIK3CA gains and PTEN losses. To evaluate the biological and functional consequences of these aberrations in MCL, we have introduced transgenic expression of PIK3CA (PIK3CA UP) and performed knockout/knockdown of PTEN gene (PTEN KO/KD) in 5 MCL cell lines. The modified cell lines were tested for associated phenotypes including dependence on upstream B-cell receptor (BCR) signaling (by an additional BCR knockout). PIK3CA overexpression decreased the dependence of the tested MCL on prosurvival signaling from BCR, decreased levels of oxidative phosphorylation, and increased resistance to 2-deoxy-glucose, a glycolysis inhibitor. Unchanged protein kinase B (AKT) phosphorylation status and unchanged sensitivity to a battery of PI3K inhibitors suggested that PIK3CA gain might affect MCL cells in AKT-independent manner. PTEN KO was associated with a more distinct phenotype: AKT hyperphosphorylation and overactivation, increased resistance to multiple inhibitors (most of the tested PI3K inhibitors, Bruton tyrosine kinase inhibitor ibrutinib, and BCL2 inhibitor venetoclax), increased glycolytic rates with resistance to 2-deoxy-glucose, and significantly decreased dependence on prosurvival BCR signaling. Our results suggest that the frequent aberrations of the PI3K pathway may rewire associated signaling with lower dependence on BCR signaling, better metabolic and hypoxic adaptation, and targeted therapy resistance in MCL.

• MeSH
• chemorezistence genetika   MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• fosfatidylinositol-3-kinasy třídy I * genetika   metabolismus   MeSH
• fosfatidylinositol-3-kinasy metabolismus   MeSH
• fosfohydroláza PTEN * metabolismus   genetika   MeSH
• lidé MeSH
• lymfom z plášťových buněk * farmakoterapie   genetika   metabolismus   MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• protoonkogenní proteiny c-akt metabolismus   MeSH
• receptory antigenů B-buněk metabolismus   MeSH
• signální transdukce MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• Klíčová slova
• ipatasertib,
• MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• mutace * MeSH
• nádory prsu * farmakoterapie   MeSH
• paclitaxel terapeutické užití   MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• alpesilib,
• MeSH
• genetické testování metody   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• nádory prsu * farmakoterapie   MeSH
• protinádorové látky * terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• thiazoly terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

Anogenital mammary-like glands (AGMLGs) are nowadays considered a normal component of the anogenital area. Lesions involving AGMLGs are histopathologically very similar to their mammary counterparts, but the information on molecular biological mechanisms in these vulvar/perianal tumors is scarce. Mutations in the PI3K-AKT cascade have been found in hidradenoma papilliferum. The authors studied selected BRCA1, BRCA2, and PIK3CA mutations in series of benign and malignant neoplasms thought to be associated with AGMLGs, including 9 cases of primary extramammary Paget disease, 3 different cases of mammary-type carcinoma (adenoid cystic like, tubulolobular, and invasive ductal like), and 5 cases of hidradenoma papilliferum. No BRCA mutation was detected, whereas 3 neoplasms yielded PIK3CA mutation, including extramammary Paget disease, mammary-type invasive ductal carcinoma, and tubulolobular carcinoma. Our study expands the spectrum of lesions of AGMLGs harboring mutations in genes encoding the PI3K-AKT cascade. Further studies of the whole BRCA1 and BRCA2 genes using a larger cohort are needed to clarify their role in the pathogenesis of AGMLG lesions.

• MeSH
• extramamární Pagetova nemoc genetika   patologie   MeSH
• fosfatidylinositol-3-kinasy třídy I genetika   MeSH
• hodnocení rizik MeSH
• imunohistochemie MeSH
• jehlová biopsie MeSH
• kohortové studie MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mléčné žlázy lidské patologie   MeSH
• mutace MeSH
• nádory anu genetika   patologie   MeSH
• nádory vulvy genetika   patologie   MeSH
• prognóza MeSH
• protein BRCA1 genetika   MeSH
• protein BRCA2 genetika   MeSH
• regulace genové exprese u nádorů MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH