Srebp1c(sterol regulatory element binding protein 1c) by mohl být ústředním zprostředkovatelem účinků inzulinu na uhlovodíkový a lipidový metabolizmus. Srebp1c by tak mohl hrát významnou roli v patogenezi nemocí jako je diabetes typu 2 nebo obezita. Protestování této hypotézy jsme zmapovali Srebp1c gen a vytvořili SHR.BN-Srebp1 kongenní kmen přenesením úseku chromozomu 10 se Srebp1 genem z kmene Brown Norway ( BN) na genetické pozadí kmene SHR. Kongenní kmen měl ve srovnání s kmenem SHR vyšší jaterní expresi Srebp1c, což korolovalo s vyšší koncentrací jaterního cholesterolu, nižší hladinou sérového cholesterolu a s redukcí tukové tkáně. U kmene SHR byla nalezena mutace ve Srebp1c . Budeme analyzovat úlohu Srebp1c v patogenezi metabolických a hemodynamických poruch vytvořením Srebp1c SHR transgenního kmene se specifickou expresí transgenu v játrech.; Sterol regulatory element binding protein 1c (Srebplc) could be a central mediator of the genomic actions of insulin on carbohydrate and lipid metabolism and might thus contribute to the pathogenesis of type 2 diabetes or obesity. To test this hypothesis, we developed an SHR.BN-Srebp1 congenic strain by transferring a segment of chromosome 10 with the Srebp1c gene from the Brown Norway(BN) strain on the genetic background of the SHR. The congenic strain exhibited increased Srebp1c expression in the liver that correlated with an increase in liver cholesterol, decrease in serum cholesterol and reduction of fat mass. We found a mutation of Srebp1 in the SHR. We will analyze the role of Srebp1c in the pathogenesis of metabolic and hemodynamic disorders byproduction of Srebp1c transgenic SHR strain with liver specific expression.

• MeSH
• biochemické jevy etika   účinky léků   účinky záření   MeSH
• cholesterol MeSH
• hypertenze MeSH
• inzulinová rezistence MeSH
• lipidy MeSH
• lokus kvantitativního znaku MeSH
• metabolismus lipidů MeSH

• Konspekt
• Obecná genetika. Obecná cytogenetika. Evoluce
• NLK Obory
• genetika, lékařská genetika
• fyziologie
• vnitřní lékařství
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Budeme analyzovat úlohu C reaktivního proteinu v patogenezi inzulinové rezistence, dyslipidemie a hypertenze pomocí nové linie spontánně hypertenzních potkanů (SHR) s transgenní expresí lidského C reaktivního proteinu (CRP) v tukové tkáni. Tito potkani mají geneticky podmíněné zvýšené hladiny CRP a představují model pro studium primárních účinků CRP v patogenezi metabolického syndromu. Dále budeme analyzovat úlohu CRP v patogenezi nealkoholické steatohepatitidy a při poškození ledvin. Budeme sledovat zda podávání statinů a sartanů a preparátů s n-3 mastnými kyselinami ovlivní metabolické a hemodynamické parametry, ektopické ukládání triglyceridů, endoteliální dysfunkci a další poruchy vyvolané zvýšenou expresí CRP. Studie by měly přispět k pochopení úlohy CRP v patofyziologických mechanizmech metabolického syndromu a naznačit možné směry nutričního a farmakologického ovlivnění.; We will analyze the role of C reactive protein (CRP) in the pathogenesis of insulin resistance, dyslipidemia and hypertension in a new line of spontaneously hypertensive rat (SHR) with a transgenic expression of human CRP gene in adipose tissue. These rats exhibit genetically determined increased levels of CRP and represent thus a model for analyzing primary effects of CRP in the pathogenesis of metabolic syndrome. We will analyze the effects of statins, sartans and n-3 fatty acids on metabolic and hemodynamic parameters, ectopic fat accumulation, endothelial dysfunction and other disturbances associated with increased CRP levels. Results of the current project will shed light on the pathophysiological mechanisms of metabolic syndrome and will suggestnew nutritional and pharmacological interventions as preventive and therapeutical measures.

• MeSH
• C-reaktivní protein MeSH
• inzulinová rezistence MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• metabolický syndrom MeSH
• nutriční terapie MeSH
• ztučnělá játra MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• vnitřní lékařství
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Transplantací ledvin SHR- 18 kongenních kmenů SHR příjemcům bude sledován izolovaný vliv genů úseku chromozomu 18 na rozvoj hypertenze. Pomocí cDNA biočipů bude sledována rozdílná exprese genů v SHR ledvinách ve srovnání s expresí v ledvinách z SHR-18 potkanů transplantovaných do SHR příjemců.; The isolated infuence of genes localized in segment of chromozoma 18 on hypertension will be investigated using renal transplantation of kidneys from SHR-18 congenic strain into SHR recipients. The gene expression profiling of kidneys obtained from the SHR and the SHR-18 congenic strains transplantaed into SHR rat will be investigated using cDNA microarray technology.

• MeSH
• chlorid sodný kontraindikace   MeSH
• potkani inbrední SHR MeSH
• renální hypertenze krev   MeSH
• renovaskulární hypertenze patofyziologie   MeSH
• sekvenční analýza DNA MeSH
• sekvenční analýza hybridizací s uspořádaným souborem oligonukleotidů MeSH
• transplantace ledvin MeSH

• Konspekt
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NLK Obory
• nefrologie
• biologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

V projektu budeme studovat úlohu folátů při vzniku metabolického syndromu, velmi důležitého a častého risikového faktoru pro vznik atherosklerosy, jednak na potkaních modelech metabolického syndromu a dále v souboru pacientů a kontrol z let 1997-1999. Upotkanů budeme analysovat mutace v genu Folr1 a zjistíme jejich dopady na expresi genu a na metabolismus folátů, dále ověříme, zda změny v dietním přívodu folátů budou doprovázeny odpovídajícími změnami v krevním tlaku a insulinové resistenci. U osob z kohorty doplníme v archivních vzorcích DNA genotypy ve vybraných lokusech a u části osob budeme sekvenovat i gen FOLR1; v následné asociační analyse zjistíme úlohu genetických variant při vzniku metabolického syndromu. V prospektivní studii zjistíme příčiny hospitalisací a úmrtí a následnou analysou ověříme, zda se genetické varianty silně asociované s metabolickým syndromem projevují i klinicky relevantním způsobem v onemocněních kardiovaskulárního systému.; In this project we will study the role of folates in pathogenesis of metabolic syndrome-an important and frequent risk factor for arteriosclerosis- by using rodent models and by examining a patient and control cohort established in 1997-1999. In the rodent models we will analyze mutations in the Folr1 gene and their impact on gene expression and metabolism of folates. Furthermore we will test whether changes in folate intake will result in alterations of blood pressure and insulin resistance. We will genotype selected variants in archived human DNA samples of a cohort and in a subset also sequence the FOLR1 gene; the subsequent association analysis will reveal the role of these genetic variants in the development of metabolic syndrome. In a prospectivestudy we will obtain morbidity and mortality data from registry and subsequently analyze whether genetic variants strongly associated with metabolic syndrome are manifesting by clinically relevant disorders of the cardiovascular system.

• MeSH
• folátové receptory zakotvené GPI MeSH
• folátový receptor 1 MeSH
• genetická variace MeSH
• homocystein MeSH
• inzulinová rezistence MeSH
• kyselina listová analogy a deriváty   MeSH
• metabolický syndrom etiologie   MeSH
• potkani inbrední SHR MeSH
• prospektivní studie MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• vnitřní lékařství
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

U experimentálních modelů insulinové resistence, u neobesní linie hereditárně hypertriglyceridemických potkanů a obesní linie Koletského potkanů, budou sledovány mechanismy, které se mohou uplatnit v rozvoji resistence tkání k účinku insulínu. Sledovánabude substrátová kompetice glukosy a NEMK, aktivace transkripčních faktorů PPAR a exprese lipoproteinové a hormon.sensitivní lipasy. Dále bude sledován vliv intervence thiazolidindionovými deriváty, fibráty a dehydroepiandrosteronem. Studie by měly přispět k získání poznatků o patofysiologických mechanismech insulinové resistence a naznačit možnosti pozitivní intervence.; The mechanisms, which may play a role in the development of tissue resistance to insulin action, will be studied in experimental models of insulin resistance, ie, in the non-obese line of heeditary hypertriglyceridemic rats and in the obese line of KoletThe parameters to be evaluated include substrate competition of glukose and NEFA, activation of PPAR transcription factors, and expression of lipoprotein and hormone-sensitive lipase. The effect of specific intervention by thiazolidinedione derivatives,The studies should furnish new data and information on the pathophysiological mechanisms of insulin resistance and to provide hints on the potential for beneficial interventions.

• MeSH
• hypertriglyceridemie MeSH
• hypoglykemika MeSH
• inzulinová rezistence MeSH
• lipolýza MeSH
• regulace genové exprese MeSH
• transkripční faktory MeSH
• tuková tkáň MeSH

• Konspekt
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NLK Obory
• biologie
• endokrinologie
• vnitřní lékařství
• diabetologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Projekt se zabývá analýzou úlohy zánětlivých procesů v patogenezi diabetických komplikací u pacientů s diabetem 2. typu a se srdečním selháním. Specificky budou analyzovány protizánětlivé účinky metforminu. Dále u transgenních spontánně hypertenzních potkanů kmene SHR, exprimujících lidský C reaktivní protein, budou studovány účinky metforminu nebo statinů v kombinaci s fibráty nebo niacinem na reverzi poškození srdce, ledvin a jater.; The project is focused on the analysis of the role of inflammatory processes in the pathogenesis of diabetic complications in patients with type 2 diabetes and heart failure. We will specifically study the anti-inflammatory effects of metformin. In addition, in transgenic spontaneously hypertensive rats (SHR) expressing human C-reactive protein, we will test the effects of metformin or combinations of statins with fibrates or niacin on amelioration of target organ damage.

• MeSH
• C-reaktivní protein MeSH
• deriváty kyseliny fibrové MeSH
• diabetes mellitus 2. typu patofyziologie   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• metformin farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• niacin MeSH
• potkani transgenní MeSH
• srdeční selhání farmakoterapie   prevence a kontrola   MeSH
• statiny MeSH
• zánět MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• diabetologie
• farmacie a farmakologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Cílem navrhovaného projektu je přispět k získání dosud chybějících poznatků o genetických a patofyziologických mechanismech metabolického syndromu a diabetu a naznačit možnosti racionální prevence a léčby. Na základě vazebných a expresních studií vytypovány kandidátní geny metabolického syndromu u zvířecích modelů (BXH/HXB rekombinantní inbrední kmeny potkanů), jejichž význam bude testován v klinické části projektu u osob s inzulinovou rezistencí.; The aim of proposed project is to contribute to yet incomplete knowledge about genetic and pathophysiological mechanisms of metabolic syndrome and diabetes and line out possibilities of rational prevention and therapy. On basis of genome-wide linkage scan and association studies predict the candidate genes of metabolic syndrome in experimental animal models (BHX/HXB recombinant inbred rat strains and test their importance in clinical part of project in human subjects with insulin resistance.

• MeSH
• adipokiny MeSH
• diabetes mellitus genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• genetické asociační studie MeSH
• inbrední kmeny potkanů MeSH
• inzulinová rezistence MeSH
• metabolický syndrom genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• modely u zvířat MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• diabetologie
• vnitřní lékařství
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

U rekombinantních inbredních (RI) kmenů laboratorního potkana provedeme genetickou a korelační analýzu fynotypů zahrnujících různé typy paměti; budeme testovat podmíněný strach, podmíněnou chuťovou averzi a prostorovou navigaci. Odpovědné genetické determinanty budou zmapovány pomocí celogenomové vazebné analýzy s více než 550 genetickými markry, které jsou k dispozici u RI kmenů. Významné výsledky budou detailně studovány pomocí kongenních kmenů dostupných v našich laboratořích; In rat recombinant inbred (RI) strains, we will perform a genetic and correlation analysis of phenotypes that encompass distinct types of the memory: we will test fear conditioning conditioned taste aversion and place navigation. Quantitative trait lociassociated with these phenotypes will be mapped by total genome scans with more than 550 gene markers that are currently available in RI strains. Significant defferences will be analyzed in detail in congenic strains that are bred

• MeSH
• modely u zvířat MeSH
• paměť MeSH
• podmiňování (psychologie) MeSH
• učení MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• neurovědy
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Navrhujeme provést genetickou analýzu kompenzační renální hypertrofie u modelového systému rekombinantních inbredních a kongenních kmenů potkana a myši. Odhalení syntenie odpovědných genetických determinant do u potkana a myši by umožnilo detekování homologních genů i u lidí. Odhalení genů podmiňujících kompenzační renální hypertrofii by mohlo přispět k pochopení patofyziologických procesů vedoucích k progresívnímu zhoršení ledvinných funkcí u pacientů s původně pouze částečnou renální nedostatečností.; We suggest to genetically analyze a compensatory renal hypertrophy in a model system of recombinant inbred and congenic strains of rats and mice. Localization to homologous chromosome segments in rats and mice would support the possible synteny of responsible genes also in humans. Genetic dissection of compensatory renal hypertrophy may be helpful in understanding the process whereby people with partia renal insufficiency progress to end-stage renal disease.

• MeSH
• hypertrofie genetika   MeSH
• ledviny genetika   patologie   růst a vývoj   MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• nefrony patologie   MeSH
• renální hypertenze genetika   MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• nefrologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH