catechol-o-methyltransferase (COMT)
Dotaz
Zobrazit nápovědu
Alzheimer's disease (AD) is one of the most significant neurodegenerative disorders and its symptoms mostly appear in aged people. Catechol-o-methyltransferase (COMT) is one of the known target enzymes responsible for AD. With the use of 23 known inhibitors of COMT, a query has been generated and validated by screening against the database of 1500 decoys to obtain the GH score and enrichment value. The crucial features of the known inhibitors were evaluated by the online ZINC Pharmer to identify new leads from a ZINC database. Five hundred hits were retrieved from ZINC Pharmer and by ADMET (absorption, distribution, metabolism, excretion, and toxicity) filtering by using FAF-Drug-3 and 36 molecules were considered for molecular docking. From the COMT inhibitors, opicapone, fenoldopam, and quercetin were selected, while ZINC63625100_413 ZINC39411941_412, ZINC63234426_254, ZINC63637968_451, and ZINC64019452_303 were chosen for the molecular dynamics simulation analysis having high binding affinity and structural recognition. This study identified the potential COMT inhibitors through pharmacophore-based inhibitor screening leading to a more complete understanding of molecular-level interactions.
- MeSH
- Alzheimerova nemoc farmakoterapie enzymologie patofyziologie MeSH
- exprese genu MeSH
- farmaceutické databáze MeSH
- inhibitory katechol-O-methyltransferasy chemie farmakologie MeSH
- interakční proteinové domény a motivy MeSH
- katechol-O-methyltransferasa chemie MeSH
- kinetika MeSH
- konformace proteinů, alfa-helix MeSH
- konformace proteinů, beta-řetězec MeSH
- lidé MeSH
- ligandy MeSH
- nootropní látky chemie farmakologie MeSH
- rychlé screeningové testy * MeSH
- simulace molekulární dynamiky MeSH
- simulace molekulového dockingu MeSH
- substrátová specifita MeSH
- terciární struktura proteinů MeSH
- termodynamika MeSH
- vazba proteinů MeSH
- vazebná místa MeSH
- vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Polymorfismus genu pro katechol-O-metyltransferázu (COMT) zřejmě souvisí s regulací agresivního chování jak u myší, tak u nemocných se schizofrenií. Důkazy pro tuto souvislost u lidí však nejsou jednoznačné, což může být zčásti dáno etiologickou heterogenitou agresivního chování u schizofrenních pacientů. Existují nejméně tři typy takového chování: psychotické, impulzivní a psychopatické. Souvislost mezi polymorfismem COMT a agresí může být u každého z nich různá. V dalších studiích tohoto genotypu by se proto kromě měření častosti a závažnosti násilného chování měly u schizofrenních nemocných vyhodnocovat také psychotické příznaky, impulzivita a porucha osobnosti.
Catechol-O-methyltransferase (COMT) polymorphism appears to be involved in the regulation of aggressive behavior in mice and in patients with schizophrenia. However, the evidence in humans is inconsistent. The inconsistence may be due, in part, to the etiological heterogeneity of aggressive behavior in schizophrenia patients. At least three subtypes of such behavior exist: psychotic, impulsive, and psychopathic. The association between COMT polymorphism and aggression may be different for each subtype. In future studies of the effects of this genotype, formal assessments of psychotic symptoms, impulsiveness, and psychopathy should be implemented in addition to measuring the frequency and severity of violent behavior.
- MeSH
- agrese psychologie účinky léků MeSH
- fenotyp MeSH
- impulzivní chování etiologie genetika klasifikace MeSH
- katechol-O-methyltransferasa genetika škodlivé účinky MeSH
- násilí psychologie MeSH
- polymorfismus genetický genetika účinky léků MeSH
- psychotické poruchy diagnóza genetika komplikace MeSH
- schizofrenie diagnóza etiologie komplikace MeSH
Soubor 65 pacientů (22 žen, 43 mužů) s Parkinsonovou nemocí (PN) v pokročilém stadiu byl v období srpen I999 - leden 2001 léčen novým inhibitorem katechol-0-metyl-transferázy (COMT inhibitorem), entakaponem. Přípravek Comtan® (entakapon) byl podán pacientům s PN ke stávající L-DOPA a jiné antiparkinsonské terapii k léčbě fluktuací klinickému stavu. Průměrný věk souboru v době zahájení léčby entakaponem byl 66,6± 8,4 roku, průměrná doba trvání onemocnění 9,9±5,3 roku, průměrný věk v době prvních klinických příznaků onemocnění 56,7±10,3 roku, průměrný stupeň onemocnění podle Hoehnové a Yahra před zahájením léčby entakaponem byl 3,1±0,7, průměrná doba trvání fluktuací klinického stavu 5,4±3,7 roku, průměrná doba podávání L-DOPA 8,3±4,6 roku. Před zahájením terapie entakaponem bylo u každého pacienta stanoveno skóre UPDRSIII (motorické vyšetření), skóre UPDRS TV (komplikace terapie), průměrná denní doba bdělého dne strávená v off-stavu hybnosti (stavu špatné hybnosti) a on-stavu hybnosti (stavu dobré hybnosti). Dále byl proveden odběr krevního vzorku k laboratorní analýze jatemích transamináz. Průměrná denní dávka L-DOPA před zahájením terapie byla 1091+474 mg. Nejkratší doba sledování k hodnocení účinku terapie entakaponem byla 4 měsíce, nejdelší 17 měsíců (průměrná doba sledování souboru byla 12,1±3,9 měsíců). 12 pacientů (18,5 %), u nichž byla zahájena léčba entakaponem, mělo v anamnéze předchozí nesnášenlivost nebo komplikace při terapii dopaminergními agonisty, u dalších 10 pacientů (15,4 %) byly přítomny psychické komplikace onemocnění (kognitivní deficit, halucinace), které limitovaly nasazení jiné antiparkinsonské terapie kromě L-DOPA. Při následujících kontrolách po zahájení léčby entakaponem byly k hodnoceni účinku terapie použity škály UPDRS III (průměrný pokles o 27,8 %), UPDRS IV (průměrný pokles o 31,9 %), byl hodnocen čas strávený v off-stavu hybnosti (snížení o 2,3±1,4 hodiny), dále čas strávený v on-stavu hybnosti (zvýšení o 1,7±1,2 hodiny) - vše statisticky signifikantní na hladině významnosti p < 0,0001 oproti výchozím hodnotám před zahájením terapie entakaponem. Průměrná dávka entakaponu byla 812±197 mg; celková denní dávka L-DOPA 933±380 mg (pokles o 14,5 %, statistický signifikantní na hladině významnosti p < 0,05). Vedlejší účinky (dyspepsie, průjmy, ortostatická hypotenze, halucinace) se objevily celkem u 5 pacientů (7,7 %). Dyskineze byly zA^azněny u 11 pacientů (16,9 %), odezněly po redukci celkové denní dávky L-DOPA. Entakapon byl vysazen u 7 pacientů (10,8 %), většinou pro nedostatečný účinek (3 pacienti), non compliance (2 pacienti) nebo vedlejší účinky (2 pacienti). 2 pacienti během sledovaného období zemřeli na jiná interkurentní onemocnění (srdeční selhání, cévní mozková příhoda). U žádného z pacientů nebyla pozorována alterace jatemích transamináz ve srovnání s hodnotami před zahájením léčby entakaponem. Entakapon je účinný a bezpečný lék, vhodný k terapii fluktuací klinického stavu u pacientů v pokročilém stadiu Parkinsonovy nemoci. Entakapon signifikantně prodlužuje čas bdělého dne strávený v on-stavu hybnosti, snižuje procento času v off-stavu hybnosti. Entakapon nepůsobí alteraci jatemích transamináz. Lze jej s úspěchem užít i u pacientů s psychickými komplikacemi onemocnění nebo předchozí anamnézou nesnášenlivosti léčby dopaminergními agonisty.
A group of 65 patients (22 women. 43 men) with Parkinson's disease (PD) in the advanced stage was treated between August 1999 and January 2001 by a new catechol-0-methyl-transferase inhibitor (COMT inhibitor), entacapone. The preparation Comtan®(entacapone) was administered to patients with PD in addition to L-DOPA and other antiparkinsonian therapy to treat fluctuations of the clinical status. The mean age of the group at the time when entacapone therapy was started was 66.6±8.4 years. the mean duration of the disease 9.9±5.3 years, the mean age at the time of the first clinical symptoms was 56.7+10.3 years, the mean grade of the disease according to Hoehn and Yahr before initiation of entacapone treatment was 3.1 ±0.7, the mean period of fluctuations of the clinical status was 5.4±3.7 years, the mean period of L-DOPA administration 8.3±4.6 years. Before entacapone treatment was started in every patients the UPDRS III score (motor examination), the UPRDSIV score (complications of treatment), the mean daily period of the wakeful day spent in the off-state (state of poor mobility) and on-state of mobility (state of adequate mobility) were assessed. Furthermore a blood sample was taken for laboratory analysis of liver transaminases. The mean daily dose of L-DOPA before the beginning of therapy was 1091+474 mg. The shortest follow up period for evaluation of the effect of entacapone therapy was 4 months, the longest 17 months (mean period of follow up of the group was 12.1±3.9 months). Twelve patients (18.5 %) where entacapone treatment was started had a history of previous intolerance or complications during treatment with dopaminergic agonists, in another 10 patients (15.4 %) mental complications were present (cognitive deficiency, hallucinations), which limited the administration of other antiparkinsonian therapy except L-DOPA. During subsequent check-up examinations after initiation of entacapone treatment, for evaluation of the effects of therapy scales UPDRS III (mean decline by 27.8 %), UPDRS IV (mean decline by 31.9 %) were used and the time spent in the off-state of mobility (reduction by 2.3±1.4 hours, the time spent in the on-state of mobility (increase by 1.7+1.2 hours) were assessed - all statistically significant at the level of p < 0.0001 as compared with baseline values before the initiation of entacapone treatment. The mean entacapone dose was 812+197 mg. The total daily dose of L-DOPA 933±380 mg (decline by 14.5 % statistically significant at the level of p < 0.05). Side-effects (dyspepsia, diarrhoea, orthostatic hypotension, hallucinations) were recorded in 5 patients (7.7 %). Dyskinesias became more marked in 11 patients (16.9 %), they receded after reduction of the total daily L-DOPA dose. Entacapone was discontinued in 7 patients (10.8 %), usually because of an inadequate effect (3 patients), non-compliance (2 patients) or side-effects y V lents) Two patients died during the follow up period from other intercurrent diseases (heart failure, cerebrovascular attack). In none of the patients alteration of liver transaminases was observed as compared with values before entacapone treatment. Entacapone is an effective and safe preparation suitable for treatment of fluctuations of the clinical status of patients with the advanced stage of Parkinson's disease. Entacapone prolongs significantly the time of the wakeful day spent in the on-state of mobility, it reduces the percentage of time in the off-state of mobility. Entacapone does not cause a change of liver transaminases. It can be successfully used also in patients with mental complications of the disease or those with a previous history of intolerance of dopaminergic agonists.
- MeSH
- alkoholismus genetika MeSH
- dopamin metabolismus MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- katechol-O-methyltransferasa analýza genetika metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- polymerázová řetězová reakce metody využití MeSH
- polymorfismus genetický MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Geografické názvy
- Česká republika MeSH
Východisko: Jedinci závislí na metamfetaminu mají jedenáctinásobně vyšší riziko rozvoje psychotických příznaků oproti běžné populaci. Dopamin, jeden z klíčových neurotransmitérů v etiopatogenezi psychózy, je metabolizován katechol-O-methyltransferázou (COMT). Polymorfismus Val158Met genu pro COMT mění aktivitu tohoto enzymu až čtyřnásobně, a tím ovlivňuje hladinu dopaminu v mozku. Cílem studie bylo zjistit, zda jedinci závislí na metamfetaminu s výskytem psychotických příznaků se liší od osob závislých na metamfetaminu bez psychotických příznaků pokud jde o genotyp nebo výskyt jednotlivých alel polymorfismu COMT. Metody: Do studie byli zavzati pacienti závislí na metamfetaminu, kteří s výzkumem souhlasili. Psychotické příznaky v rámci Dg. F15.50 až F15.53 byly diagnostikovány pomocí klasifikace MKN-10. Genotyp COMT byl určen metodou PCR (polymerase chain reaction). Výsledky: Do studie vstoupilo celkem 83 osob (ženy N = 25) ve věkovém rozmezí 18 – 38 let (medián 22 let) závislých na metamfetaminu. Psychotické příznaky se vyskytly u 18 pacientů (ženy N = 8).Nebylo prokázáno, že výskyt psychotických příznaků u osob závislých na metamfetaminu by statisticky významně souvisel s genotypem COMT nebo jednotlivými alelami (P = N.S.; Fisherův přesný test). Závěr: Výsledek studie mohl být ovlivněn hodnocením celého souboru bez rozlišení pohlaví, skrytými etnickými faktory nebo interakcí vyšetřovaného polymorfismu s jinými geny či faktory prostředí.
Background: The risk of psychotic symptoms in methamphetamine dependent individuals is eleven times higher as compared to the general population. Dopamine, which is one of the key neurotransmitters in etiopathogenesis of psychosis, is metabolised by catechol-O-methyltransferase (COMT). The COMT gene Val158Met polymorphism changes activity of the COMT enzyme up to fourfold and thus influences the dopamine activity in the brain. The aim of the study was to ascertain whether subjects dependent on methamphetamine with psychotic symptoms significantly differ from methamphetamine dependent individuals without psychosis in the Val158Met COMT genotype or allele frequency. Methods: Methamphetamine dependent inpatients who had signed the informed consent were enrolled into the study.We assessed psychotic symptoms according to the ICD-10 classification of mental disorders (Dgs F15.50 to F15.53). The COMT genotype was detected by the PCR (polymerase chain reaction). Results: Eighty-three patients (25 women) at the age of 18–38 years (median 22 years) dependent on methamphetamine entered the study. We found psychotic symptoms in 18 subjects (8 women). No significant association between psychosis in methamphetamine dependence and the Val158Met COMT genotype or allele frequency was proved (P = N.S.; Fisher´s Exact Test). Conclusions: Our results may have been influenced by the joint assessment of males and females in one sample, hidden ethnic stratification or interaction of the Val158Met COMT gene polymorphism with other genes and environmental factors.
- MeSH
- dopamin metabolismus MeSH
- dospělí MeSH
- financování organizované MeSH
- hodnocení rizik MeSH
- interpretace statistických dat MeSH
- katechol-O-methyltransferasa genetika MeSH
- lidé MeSH
- methamfetamin škodlivé účinky toxicita MeSH
- polymorfismus genetický genetika účinky léků MeSH
- poruchy spojené s užíváním psychoaktivních látek genetika komplikace MeSH
- psychotické poruchy etiologie genetika MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
OBJECTIVE: The relationship between catechol-O-methyltransferase (COMT) polymorphisms and violent behaviour was tested in highly selected group of non-psychotic violent offenders. METHODS: We conducted an association study comparing 47 male repeatedly sentenced for impulsive violent attacks diagnosed with Antisocial Personality Disorder (APD) with 43 healthy male controls matched on education. Three COMT polymorphisms were analysed: COMT Val158Met and COMT Ala146Val on exon 4, and untranslated polymorphism on the 6th exon, at the regulatory region of the COMT gene with deletion-insertion character del/C. RESULTS: Logistic regression analysis revealed that while Val158Met is not associated with violence in APD, another COMT polymorphism - COMT Ala146Val is more frequent among violent offenders with APD (p=0.017). CONCLUSIONS: To conclude, our findings provide further support that COMT is a modifying gene that plays a role in determining interindividual variability in the proclivity for violent behaviour in subjects without major mental disorder.
- MeSH
- asociální osobnost genetika MeSH
- genetická predispozice k nemoci MeSH
- genotyp MeSH
- katechol-O-methyltransferasa genetika MeSH
- lidé MeSH
- logistické modely MeSH
- násilí MeSH
- polymorfismus genetický MeSH
- vězni MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Neurology, ISSN 0028-3878 vol. 50, no. 5, suppl. 5, 1998
59 s. : il., tab. ; 28 cm
- MeSH
- benzofenony MeSH
- inhibitory katechol-O-methyltransferasy MeSH
- katechol-O-methyltransferasa farmakologie terapeutické užití MeSH
- levodopa farmakologie terapeutické užití MeSH
- management farmakoterapie MeSH
- nitrofenoly MeSH
- Parkinsonova nemoc farmakoterapie MeSH
- Publikační typ
- sborníky MeSH
- Konspekt
- Patologie. Klinická medicína
- NLK Obory
- neurologie
- farmakoterapie
Katechol-O-methyl transferáza (COMT) je postsynaptický enzym inaktivující dopamin a další katecholaminy. Aktivita COMT vykazuje polymorfizmus způsobený tranzicí G na A na kodónu 158 chromozomu 22q11, která způsobuje náhradu valínu za methionin v sekvenci peptidu COMT. COMT s valínem v této pozici rychleji degraduje dopamin nežli varianta s methioninem. V naší studii byl ve skupině 44 nemocných schizofrenní psychózou zjištěn vliv COMT polymorfizmu na vizuální pozornost hodnocenou pomocí testu setrvalé pozornosti (CPT II). ValVal homozygoti vykazovali horší výkon v parametru commission chyb a v reakčním čase. Tento nález potvrzuje roli COMT polymorfizmu v kognitivním deficitu schizofrenie.
Catechol-O-methyl transferase (COMT) is a postsynaptic enzyme that inactivates released dopamine and other catacholamines. The COMT activity is polymorphic due to the G to A transition at codon 158 on chromosome 22q11 which translates into valine-to-methionine change in the peptide sequence. COMT with Val allele more rapidly inactivates released dopamine comparing to Met allele. In our study we found in the group of 44 patients with schizophrenic disorder that COMT polymorphism influences the outcome in visual attention measured by the CPT II test. ValVal homozygotes have worst outcome in commission errors and reaction time (p Ł 0.05). This finding confirms the role of COMT polymorphism and cognitive deficit in schizophrenia.
