genome methylation
Dotaz
Zobrazit nápovědu
Cíl studie: Shrnutí poznatků o významu metylací v genomu HPV16 při kancerogenezi děložního hrdla. Typ studie: Souhrnný článek. Název a sídlo pracoviště: Oddělení onkologické a experimentální patologie, Masarykův onkologický ústav, Brno. Předmět a metoda studie: Lidské papillomaviry v čele s HPV16 jsou nejčastějším původcem cervikálních intraepiteliálních lézí a karcinomu děložního hrdla. Jejich schopnost iniciovat neoplastickou transformaci infikovaných epiteliálních buněk plně závisí na produkci funkčních proteinů rané fáze exprese E6 a E7. Infikované keratinocyty aktivují obranné mechanismy založené především na inhibici transkripce virové DNA pomocí změn ve struktuře chromatinu, jako jsou metylace DNA, deacetylace histonů aj., což zabrání přístupu transkripčních faktorů k promotorům a zablokuje tvorbu virových proteinů. Závěr: Výzkum epigenetických mechanismů „umlčování“ genů prokázal jejich důležitou roli v etiologii nádorových onemocnění. Nejnovější poznatky potvrzují význam metylací onkogenů nesených HPV16, které vedou k zablokování neoplastické transformace a současně naznačují nové terapeutické možnosti spojené s reaktivací metylovaných nádorových supresorů.
Objective: To summarize the significance of methylation in HPV16 genome to cervix cancerogenesis. Design: Review. Setting: Department of Oncological and Experimental Pathology, Masaryk Memorial Cancer Institute, Brno. Subject and Method: Human papillomaviruses, especially HPV16, are the most frequent causative agents of cervical intraepithelial neoplasia and cervical carcinoma. Their ability to initiate transformation of infected epithelial cells fully depends up production of viral early phase proteins E6 and E7. Affected keratinocytes activate defensive mechanisms based on inhibition of viral DNA transcription by changes in chromatin structure like DNA methylation or histon deacetylation and therefore prevent transcriptional factors from binding to target promoters and from the production of viral oncoproteins. Conclusion: Research into epigenetic mechanisms of gene silencing clearly showed their important roles in etiology of cancer. Recent findings confirm the significance of methylation of HPV16 oncogenes leading to block of neoplastic transformation, and simultaneously they indicate new therapeutic possibilities linked with reactivation of methylated tumor supressors.
... Kozubek 47 -- Methylation of histone 143K9 in human blood cells and in granulocytes of patients with ... ... Kozubek 66 -- Cytological study of DNA methylation and histone methylation patterns in human cell lines ...
1st ed. 82 s. : il., tab., grafy ; 30 cm
INTRODUCTION: Only a small number of risk factors for pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) has been established. Several studies identified a role of epigenetics and of deregulation of DNA methylation. DNA methylation is variable across a lifetime and in different tissues; nevertheless, its levels can be regulated by genetic variants like methylation quantitative trait loci (mQTLs), which can be used as a surrogate. MATERIALS AND METHODS: We scanned the whole genome for mQTLs and performed an association study in 14 705 PDAC cases and 246 921 controls. The methylation data were obtained from whole blood and pancreatic cancer tissue through online databases. We used the Pancreatic Cancer Cohort Consortium and the Pancreatic Cancer Case-Control Consortium genome-wide association study (GWAS) data as discovery phase and the Pancreatic Disease Research consortium, the FinnGen project and the Japan Pancreatic Cancer Research consortium GWAS as replication phase. RESULTS: The C allele of 15q26.1-rs12905855 showed an association with a decreased risk of PDAC (OR=0.90, 95% CI 0.87 to 0.94, p=4.93×10-8 in the overall meta-analysis), reaching genome-level statistical significance. 15q26.1-rs12905855 decreases the methylation of a 'C-phosphate-G' (CpG) site located in the promoter region of the RCCD1 antisense (RCCD1-AS1) gene which, when expressed, decreases the expression of the RCC1 domain-containing (RCCD1) gene (part of a histone demethylase complex). Thus, it is possible that the rs12905855 C-allele has a protective role in PDAC development through an increase of RCCD1 gene expression, made possible by the inactivity of RCCD1-AS1. CONCLUSION: We identified a novel PDAC risk locus which modulates cancer risk by controlling gene expression through DNA methylation.
DNA methylation is the most studied epigenetic mechanism that regulates gene expression, and it can serve as a useful biomarker of prior environmental exposure and future health outcomes. This study focused on DNA methylation profiles in a human cohort, comprising 125 nonsmoking city policemen (sampled twice), living and working in three localities (Prague, Ostrava and Ceske Budejovice) of the Czech Republic, who spent the majority of their working time outdoors. The main characterization of the localities, differing by major sources of air pollution, was defined by the stationary air pollution monitoring of PM2.5, B[a]P and NO2. DNA methylation was analyzed by a genome-wide microarray method. No season-specific DNA methylation pattern was discovered; however, we identified 13,643 differentially methylated CpG loci (DML) for a comparison between the Prague and Ostrava groups. The most significant DML was cg10123377 (log2FC = -1.92, p = 8.30 × 10-4) and loci annotated to RPTOR (total 20 CpG loci). We also found two hypomethylated loci annotated to the DNA repair gene XRCC5. Groups of DML annotated to the same gene were linked to diabetes mellitus (KCNQ1), respiratory diseases (PTPRN2), the dopaminergic system of the brain and neurodegenerative diseases (NR4A2). The most significant possibly affected pathway was Axon guidance, with 86 potentially deregulated genes near DML. The cluster of gene sets that could be affected by DNA methylation in the Ostrava groups mainly includes the neuronal functions and biological processes of cell junctions and adhesion assembly. The study demonstrates that the differences in the type of air pollution between localities can affect a unique change in DNA methylation profiles across the human genome.
- MeSH
- celogenomová asociační studie MeSH
- dospělí MeSH
- látky znečišťující vzduch škodlivé účinky MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- metylace DNA účinky léků MeSH
- policie * MeSH
- vystavení vlivu životního prostředí škodlivé účinky MeSH
- znečištění ovzduší škodlivé účinky MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- Geografické názvy
- Česká republika MeSH
Metylace cytozinů v DNA je jedním z epigenetických mechanizmů regulujících expresi genů, a hraje tak důležitou roli v diferenciaci nebo proliferaci buněk. V nádorových buňkách často dochází ke změnám v metylaci DNA, kupříkladu nadměrnou metylací (hypermetylací) promotorů tumor supresorových genů. Proto jsou vyvíjeny nové metody analýzy, které by byly schopny určit rozsah metylace konkrétní sekvence DNA. K těmto metodám se řadí i relativně levné a rychlé techniky MS-HRM (methylation-specific high resolution melting) a elektrochemie. Ve srovnání s jinými používanými metodami jsou vhodné pro screening většího počtu vzorků či více cílových oblastí DNA. MS-HRM svou citlivostí a relativní nenáročností konkuruje ostatním zavedeným metodám, jako jsou metylačně-specifická PCR nebo přímá bisulfitová sekvenace. Elektrochemie nabízí nenáročné přístrojové vybavení a při použití vhodných elektroaktivních molekul a elektrodových povrchů i několik zajímavých strategií rozlišení cytozinů a metylcytozinů. Obě techniky byly již úspěšně použity při stanovení metylace DNA promotorů důležitých tumor supresorových genů a mohly by tak v budoucnu přispět ke zpřesnění diagnostiky a prognostiky onkologických onemocnění. Aberantní metylace promotorů byla popsána již u stovek genů se vztahem k nádorovým onemocněním a s rozvojem metod, jež by umožňovaly jejich detekci i v klinické praxi, by se řada z nich mohla stát novými důležitými biomarkery.
Cytosine methylation in DNA is an epigenetic mechanism regulating gene expression and plays a vital role in cell differentiation or proliferation. Tumor cells often exhibit aberrant DNA methylation, e.g. hypermethylation of tumor suppressor gene promoters. New methods, capable of determining methylation status of specific DNA sequences, are thus being developed. Among them, MS-HRM (methylation-specific high resolution melting) and electrochemistry offer relatively inexpensive instrumentation, fast assay times and possibility of screening multiple samples/DNA regions simultaneously. MS-HRM is due to its sensitivity and simplicity an interesting alternative to already established techniques, including methylation-specific PCR or bisulfite sequencing. Electrochemistry, when combined with suitable electroactive labels and electrode surfaces, has been applied in several unique strategies for discrimination of cytosines and methylcytosines. Both techniques were successfully tested in analysis of DNA methylation within promoters of important tumor suppressor genes and could thus help in achieving more precise diagnostics and prognostics of cancer. Aberrant methylation of promoters has already been described in hundreds of genes associated with tumorigenesis and could serve as important biomarker if new methods applicable into clinical practice are sufficiently advanced.
- MeSH
- 5-methylcytosin analýza chemie MeSH
- elektrochemie * metody MeSH
- hybridizace nukleových kyselin metody MeSH
- hydrogensulfitreduktasa chemie klasifikace MeSH
- lidé MeSH
- metylace DNA * genetika MeSH
- mutační analýza DNA metody MeSH
- restrikční mapování metody využití MeSH
- teplota MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
Epigenetic modifications established during gametogenesis regulate transcription and other nuclear processes in gametes, but also have influences in the zygote, embryo and postnatal life. This is best understood for DNA methylation which, established at discrete regions of the oocyte and sperm genomes, governs genomic imprinting. In this review, we describe how imprinting has informed our understanding of de novo DNA methylation mechanisms, highlight how recent genome-wide profiling studies have provided unprecedented insights into establishment of the sperm and oocyte methylomes and consider the fate and function of gametic methylation and other epigenetic modifications after fertilization.
- MeSH
- genomový imprinting * MeSH
- histonový kód MeSH
- lidé MeSH
- metylace DNA * MeSH
- zárodečné buňky metabolismus MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
Východiska: Epigenetika je vědní obor zabývající se změnami v genové expresi, které nejsou způsobeny alterací pořadí nukleotidů v řetězci DNA. Společně se sekvenčními změnami je tzv. epigenetické reprogramování jedním ze získaných znaků nádorové buňky, které řídí kancerogenezi. V rámci epigenetické regulace genové exprese se uplatňuje několik různorodých mechanizmů, z nichž nejvíce zkoumaný je proces metylace DNA. Za fyziologických podmínek zajišťuje metylace DNA řízení tkáňově specifického umlčení exprese vybraných genů a napomáhá udržovat stabilitu genomu. V procesu maligní transformace dochází ke globální hypometylaci napříč genomem a lokus specifické hypermetylaci, zejména promotorů tumor supresorových genů. Během několika posledních desítek let se ukázalo, že aberantní metylace DNA může sloužit jako biomarker nádorových onemocnění a také jako terapeutický cíl, což podnítilo probíhající snahy o vylepšení stávajících diagnostických a terapeutických možností v onkologii. Cíl: Hlavním cílem této přehledové práce je představit biomarkery asociované s nádorem a specifické testy vyvinuté pro diagnostiku nádorových onemocnění, které jsou založeny na stanovení úrovně metylace DNA. Zahrnuty jsou jak rutinně používané testy, tak nově vyvinuté komerčně dostupné testy s certifikací pro in vitro diagnostiku. Dále jsou popsány terapeutické implikace, které aberantní metylace DNA přináší, přičemž jsou zmíněna léčiva schválená i léčiva procházející klinickým hodnocením.
Background: Epigenetics is a scientific field that covers changes in gene expression that are not caused by the alteration of the nucleotide sequence in the DNA strand. Together with sequential changes, epigenetic reprogramming is a recognized cancer hallmark driving carcinogenesis. The underlying mechanisms of epigenetically-driven gene expression changes are diverse. However, one of the most extensively studied mechanisms is a change in DNA methylation. Under physiological conditions, DNA methylation ensures tissue-specific gene silencing and helps to maintain genome stability. With malignant transformation, genomic DNA undergoes global hypomethylation as well as locus-specific hypermethylation in promoters of tumor suppressor genes. In the last few decades, specific aberrant DNA methylation changes have emerged as both cancer-associated biomarkers and therapeutic targets and prompted ongoing efforts to enhance both diagnostic and therapeutic means in oncology. Purpose: The main purpose of this review is to introduce both established and emerging DNA methylation-based biomarkers for cancer diagnostics with a focus on biomarkers that are either routinely used or have been developed as commercial tests with certification for their use within in vitro diagnostics. Furthermore, therapeutic options for targeting aberrant DNA methylation are described, including both approved compounds and newly developed agents undergoing clinical investigation.
- MeSH
- časná detekce nádoru metody MeSH
- epigenomika metody MeSH
- genetické techniky klasifikace MeSH
- individualizovaná medicína metody MeSH
- lidé MeSH
- metylace DNA * fyziologie genetika MeSH
- nádorové biomarkery MeSH
- nádory * diagnóza terapie MeSH
- protinádorové látky farmakologie terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
BACKGROUND: Bacillus Calmette-Guérin (BCG) immunotherapy, the standard adjuvant intravesical therapy for some intermediate and most high-risk non-muscle invasive bladder cancers (NMIBCs), suffers from a heterogenous response rate. Molecular markers to help guide responses are scarce and currently not used in the clinical setting. METHODS: To identify novel biomarkers and pathways involved in response to BCG immunotherapy, we performed a genome-wide DNA methylation analysis of NMIBCs before BCG therapy. Genome-wide DNA methylation profiles of DNA isolated from tumors of 26 BCG responders and 27 failures were obtained using the Infinium MethylationEPIC BeadChip. RESULTS: Distinct DNA methylation patterns were found by genome-wide analysis in the two groups. Differentially methylated CpG sites were predominantly located in gene promoters and gene bodies associated with bacterial invasion of epithelial cells, chemokine signaling, endocytosis, and focal adhesion. In total, 40 genomic regions with a significant difference in methylation between responders and failures were detected. The differential methylation state of six of these regions, localized in the promoters of the genes GPR158, KLF8, C12orf42, WDR44, FLT1, and CHST11, were internally validated by bisulfite-sequencing. GPR158 promoter hypermethylation was the best predictor of BCG failure with an AUC of 0.809 (p-value < 0.001). CONCLUSIONS: Tumors from BCG responders and BCG failures harbor distinct DNA methylation profiles. Differentially methylated DNA regions were detected in genes related to pathways involved in bacterial invasion of cells or focal adhesion. We identified candidate DNA methylation biomarkers that may help to predict patient prognosis after external validation in larger, well-designed cohorts.
- MeSH
- adjuvancia imunologická terapeutické užití MeSH
- BCG vakcína terapeutické užití MeSH
- celogenomová asociační studie MeSH
- CpG ostrůvky MeSH
- heterochromatin MeSH
- imunoterapie MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- metylace DNA * MeSH
- nádorové biomarkery genetika MeSH
- nádory močového měchýře farmakoterapie genetika patologie MeSH
- promotorové oblasti (genetika) MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
