roxadustat
Dotaz
Zobrazit nápovědu
- Klíčová slova
- roxadustat,
- MeSH
- anemie * diagnóza etiologie farmakoterapie MeSH
- chronické selhání ledvin etiologie komplikace MeSH
- erytropoéza účinky léků MeSH
- hepcidiny MeSH
- hypoxie etiologie farmakoterapie MeSH
- inhibitory prolylhydroxylas * klasifikace terapeutické užití MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- transkripční faktory MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Activators of hypoxia inducible factors (HIFs), such as roxadustat, are promising agents for anemia treatment. However, since HIFs are also involved in the regulation of the pulmonary circulation, we hypothesized that roxadustat increases pulmonary vascular resistance and vasoconstrictor reactivity. Using isolated, cell-free solution perfused rat lungs, we found perfusion pressure-flow curves to be shifted to higher pressures by 2 weeks of roxadustat treatment (10 mg/kg every other day), although not as much as by chronic hypoxic exposure. Vasoconstrictor reactivity to angiotensin II and acute hypoxic challenges was not altered by roxadustat. Since roxadustat may inhibit angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), we also tested a purported ACE2 activator, diminazene aceturate (DIZE, 0.1 mM). It produced paradoxical, unexplained pulmonary vasoconstriction. We conclude that the risk of serious pulmonary hypertension is not high when roxadustat is given for 14 days, but monitoring is advisable.
Roxadustat (RXD) is an approved drug substances for the treatment of renal anemia. It has poor aqueous solubility and photochemical stability. This study employs a comprehensive approach to enhance the stability and physicochemical properties RXD through coformer selection and characterization. The investigation integrates delta pKa analysis, molecular complementary assessment, molecular electrostatic potential surface analysis, and machine learning techniques to predict potential co-crystal formation and binding interactions between drug molecules and coformers. The co-crystal screening which lead to in a novel RXD-nicotinamide co-crystal (RXD-NA). Experimental characterization underscores the physical and chemical stability of the co-crystals. To elucidate the supramolecular synthons and understand the intermolecular interactions in the RXD-NA co-crystal, Hirshfeld surfaces analysis, quantum theory of atoms in molecules (QTAIM) analysis and non-covalent interaction (NCI) analysis were performed. Computational analysis of photo-isomer formation aligns with experimental observations, further enhancing our understanding of RXD-coformer interactions. RXD-NA co-crystal was found photo-chemically stable as compared to free base API drug substance. This integrated methodology provides a systematic framework for informed co-crystal design, holding promise for optimizing RXD formulations based on molecular interactions and stability considerations. Consequently, this study contributes valuable insights to the field of rational drug design and formulation optimization.
- MeSH
- glycin * MeSH
- rozpustnost MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Anémie je velmi častou komplikací chronického onemocnění ledvin (CKD) a renálního selhání. Pohled na léčbu anémie se od doby zavedení ESA (erytropoézu stimulujících látek) do klinické praxe dosti změnil a nyní se upřednostňuje zejména bezpečnost této léčby před kompletní normalizací hodnot hemoglobinu (Hb). Základem léčby i u této skupiny nemocných je podávání železa, kdy jeho intravenózní aplikace se jeví jako účinnější, a přitom bezpečná, a to jak u jedinců v predialýze, tak podstupujících dialyzační léčení. Kromě již dlouho používaných ESA se ke korekci anémie v poslední době zkoušela celá řada nových látek vyvinutých s cílem příznivě ovlivnit erytropoézu. Mezi ty s největším potenciálem patří HIF‐stabilizátory (roxadustat, molidustat, vadadustat a daprodustat), které působí prostřednictvím stimulace genů pro erytropoézu a představují tak zcela nový mechanismus v léčbě anémie. V klinických studiích fáze 3 prokázaly tyto látky stejnou účinnost na zvýšení hladin Hb jako ESA, velký důraz se ale v poslední době klade zejména na jejich bezpečnostní profil. Jde o látky podávané perorálně a některé z nich jsou již schválené a používají se v klinické praxi. První z nich, roxadustat, získal v současné době úhradu i v České republice. I další molekuly ovlivňující anémii, jako sotatercept, potvrdily svoji účinnost v klinických studiích fáze 1 a 2 a čekají na výsledky z větších randomizovaných studií.
Anaemia is a very common complication of chronic kidney disease (CKD) and renal failure. The view of the treatment of anaemia has changed considerably since the introduction of ESAs (erythropoiesis-stimulating agents) into clinical practice, and the safety of this treatment is now prioritised over complete normalisation of haemoglobin (Hb) values. Iron administration is the mainstay of treatment in this group of patients, with intravenous administration proving to be both more effective and safer in both predialysis and dialysis patients. In addition to the long-used ESAs, a number of new agents developed to favourably influence erythropoiesis have recently been tested for the correction of anaemia. Among those with the greatest potential are the HIF-stabilizers (roxadustat, molidustat, vadadustat and daprodustat), which act through stimulation of erythropoiesis genes and thus represent a novel mechanism of action in the treatment of anaemia. In phase 3 clinical trials, these agents have shown the same efficacy in increasing Hb levels as ESAs, but much emphasis has recently been placed on their safety profile. They are orally administered agents and some of them are already approved and used in clinical practice. The first of these, roxadustat, is currently reimbursed also in the Czech Republic. Other molecules affecting anaemia, such as sotatercept, have also been confirmed to be effective in phase 1 and 2 clinical trials and are awaiting results from larger randomised trials.
- Klíčová slova
- sotatercept, roxadustat,
- MeSH
- anemie * etiologie farmakoterapie MeSH
- chronická renální insuficience * komplikace MeSH
- glycin analogy a deriváty farmakologie terapeutické užití MeSH
- isochinoliny farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- rekombinantní fúzní proteiny farmakologie terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Prognóza a léčba pacientů s myelodysplastickým syndromem (MDS) je závislá na stanovení rizika podle IPSS (International Prognostic Scoring System) či jeho revidované formy IPSS-R, které rozdělí pacienty do skupiny nižšího a vyššího rizika choroby. Riziko transformace do akutní myeloidní leukemie je závažný problém u pacientů vysokého rizika, zatímco anemie představuje dominující problém u MDS pacientů nízkého rizika. Zlepšení erytropoézy a odstranění symptomů anemie představuje hlavní léčebný cíl u této skupiny pacientů. Přípravky stimulující erytropoézu dosahují léčebné odpovědi asi u 50 % pacientů, avšak medián trvání léčebné odpovědi je pouze 15-18 měsíců. Léčba lenalidomidem je určena pro pacienty s delecí dlouhého raménka 5. chromosomu (u tzv. MDS 5qsyndromu). Erytrocytární odpovědi zde bývá dosaženo až u 70-80 % pacientů a dosažení transfuzní závislosti je přítomno u 60-70 % pacientů. Nově schváleným přípravkem v letošním roce je luspatercept, který je účinný především u forem MDS s prstenčitými sideroblasty či mutací genu SF3B1. Roxadustat a imetelstat se jeví jako nadějné přípravky k léčbě anemie u MDS pacientů nízkého rizika.
The prognosis and treatment patients with myelodysplastic syndrome (MDS) depend on the conventional determination of IPSS (International Prognostic Scoring System) or its revised form IPSS-R, which divide patients into lower and higher risk groups. The risk of transformation into acute myeloid leukemia is a major problem in high-risk patients, while anemia represents the major issues for low-risk MDS patients. Improving erythropoiesis and eliminating the symptoms of anemia is a major therapeutic goal in this group of patients. Treatment by erythropoiesis-stimulating agents achieves a response rate in 50% of patients, but the median duration of response is between 15 to 18 months. Therapy by lenalidomide is indicated in patients with deletion 5 chromosome (MDS 5qsyndrome). The erythrocyte response is usually achieved in 70-80% of patients and the achievement of transfusion dependence occurs in 60-70% of patients. The newly approved drug this year is luspatercept, which is especially effective in forms of MDS with ring sideroblasts or SF3B1 mutation. Roxadustat and imetelstat are promising drugs for the treatment of anemia in low-risk MDS patients.
- Klíčová slova
- luspatercept, roxadustat, imetelstat,
- MeSH
- anemie * etiologie farmakoterapie terapie MeSH
- azacytidin terapeutické užití MeSH
- chelátory železa aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- erythropoetin terapeutické užití MeSH
- erytropoéza účinky léků MeSH
- faktor stimulující kolonie granulocytů terapeutické užití MeSH
- hematinika farmakologie terapeutické užití MeSH
- imunosupresiva terapeutické užití MeSH
- lenalidomid aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- myelodysplastické syndromy * komplikace terapie MeSH
- prolyl-4-hydroxylasy HIF antagonisté a inhibitory MeSH
- rekombinantní fúzní proteiny terapeutické užití MeSH
- telomerasa antagonisté a inhibitory MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Anémie je velmi častou komplikací chronického onemocnění ledvin (CKD) a renálního selhání. Pohled na léčbu anémie se od doby zavedení ESA (erytropoézu stimulujících látek) do klinické praxe dosti změnil a v současné době se upřednostňuje zejména bezpečnost této léčby před plnou korekcí anémie. Kromě ESA se v poslední době zkouší i celá řada nových látek vyvinutých s cílem příznivě ovlivnit erytropoézu. Patří mezi ně zejména HIF‑stabilizátory (roxadustat, molidustat, vadadustat a daprodustat), sotatercept či GATA2 inhibitory. Požadavky na bezpečnost léčby byly i důvodem provedení řady studií s intravenózně podávaným železem. V běžné klinické praxi se začaly používat i další preparáty obsahující železo, které mohou mít pro nemocného více benefitů, například vazbu fosfátů. Některé nové látky se podávají s cílem zvýšit biologickou dostupnost železa již deponovaného v organismu, třeba prostřednictvím inhibice hepcidinu. Cílem tohoto článku je krátce zmínit některé tyto molekuly a studie.
Anaemia is a very common complication of chronic kidney disease (CKD) and renal failure. Since the introduction of ESAs (erythropoiesis-stimulating agents) in the clinical practice, the view of anaemia treatment has changed considerably and, currently, thetreatment safety is preferred to complete correction of anaemia. In addition to ESAs, a wide range of novel agents developed inorder to favourably affect erythropoiesis have recently been tested. They include, in particular, HIF-stabilizers (roxadustat, molidustat,vadadustat, and daprodustat), sotatercept, or GATA2 inhibitors. The requirements for treatment safety were the reasonfor the conduction of a number of studies with intravenous iron administration. In routine clinical practice, other iron-containingagents have begun to be used that can have more benefits for the patient, such as a phosphate bond. Some novel agents areadministered in order to increase the biological availability of iron already deposited in the body, e.g. by means of hepcidin inhibition.The aim of this article is to briefly discuss some of these molecules and studies.
- Klíčová slova
- HIF stabilizátory, sotatercept, predialýza ledvin, citrát železitý,
- MeSH
- anemie * etiologie farmakoterapie MeSH
- chronická renální insuficience * farmakoterapie komplikace MeSH
- dialýza ledvin MeSH
- faktor 1 indukovatelný hypoxií - podjednotka alfa farmakologie klasifikace MeSH
- ferritiny analýza aplikace a dávkování MeSH
- hematinika aplikace a dávkování farmakologie klasifikace škodlivé účinky MeSH
- hemoglobiny analýza MeSH
- klinické zkoušky, fáze II jako téma MeSH
- krevní transfuze MeSH
- lidé MeSH
- potransfuzní reakce prevence a kontrola MeSH
- prolyl-4-hydroxylasy HIF antagonisté a inhibitory MeSH
- rekombinantní fúzní proteiny farmakologie MeSH
- riziko MeSH
- transferin analýza MeSH
- železité sloučeniny aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- železo aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Anémie je velmi častou komplikací chronického onemocnění ledvin (CKD) a renálního selhání. Pohled na léčbu anémie se od doby zavedení ESA (erytropoézu stimulujících látek) do klinické praxe dosti změnil a v současné době se upřednostňuje zejména bezpečnost této léčby před plnou korekcí anémie. Kromě ESA se v poslední době zkouší i celá řada nových látek vyvinutých s cílem příznivě ovlivnit erytropoézu. Patří mezi ně zejména HIF‑ stabilizátory (roxadustat, molidustat, vadadustat a daprodustat), sotatercept či GATA2 inhibitory. Požadavky na bezpečnost léčby byly i důvodem provedení řady studií s intravenózně podávaným železem. V běžné klinické praxi se začaly používat i další preparáty obsahující železo, které mohou mít pro nemocného více benefitů, například vazbu fosfátů. Některé nové látky se podávají s cílem zvýšit biologickou dostupnost železa již deponovaného v organismu, třeba prostřednictvím inhibice hepcidinu. Cílem tohoto článku je krátce zmínit některé tyto molekuly a studie.
Anaemia is a very common complication of chronic kidney disease (CKD) and renal failure. Since the introduction of ESAs (erythropoiesis-stimulating agents) in the clinical practice, the view of anaemia treatment has changed considerably and, currently, thetreatment safety is preferred to complete correction of anaemia. In addition to ESAs, a wide range of novel agents developed inorder to favourably affect erythropoiesis have recently been tested. They include, in particular, HIF-stabilizers (roxadustat, molidustat,vadadustat, and daprodustat), sotatercept, or GATA2 inhibitors. The requirements for treatment safety were the reasonfor the conduction of a number of studies with intravenous iron administration. In routine clinical practice, other iron-containingagents have begun to be used that can have more benefits for the patient, such as a phosphate bond. Some novel agents areadministered in order to increase the biological availability of iron already deposited in the body, e.g. by means of hepcidin inhibition.The aim of this article is to briefly discuss some of these molecules and studies.
- Klíčová slova
- HIF stabilizátory,
- MeSH
- anemie * farmakoterapie komplikace terapie MeSH
- chronická renální insuficience * komplikace patofyziologie MeSH
- dialýza MeSH
- hematinika farmakologie klasifikace škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- hemoglobinopatie MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- krevní transfuze MeSH
- lidé MeSH
- prolyl-4-hydroxylasy HIF MeSH
- směrnice pro lékařskou praxi jako téma MeSH
- železo aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
