Formou přehledového článku je prezentován sofosbuvir jako nová léčebná varianta chronické virové hepatitidy C. V článku je podán rozbor jeho základních farmakologických vlastností a přehled výsledků registračních studií fáze II a III s tímto inhibitorem HCV RNA polymerázy.

Sofosbuvir as a new treatment option for patients infected with hepatitis C virus is presented in this review. We present its pharmacological characteristics as well as a review of the results of different treatment regimens based on this HCV RNA polymerase inhibitor.

• MeSH
• antivirové látky terapeutické užití   MeSH
• chronická hepatitida C * farmakoterapie   komplikace   patologie   MeSH
• DNA řízené RNA-polymerasy antagonisté a inhibitory   farmakokinetika   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• genotyp MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• jaterní cirhóza komplikace   MeSH
• klinické zkoušky, fáze II jako téma MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• rekonciliace medikace MeSH
• RNA virová * účinky léků   MeSH
• sofosbuvir MeSH
• transplantace jater MeSH
• uridinmonofosfát * analogy a deriváty   farmakokinetika   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• virová hepatitida u lidí farmakoterapie   komplikace   patologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Ledipasvir a sofosbuvir ve fixní jednotabletové kombinaci má široké pole uplatnění v léčbě pa­cientů infikovaných genotypy 1, 3 a 4 viru hepatitidy C. Podle platných doporučení Evropské asociace pro studium jater je u cirhotiků infikovaných genotypy 1 nebo 4 viru hepatitidy C doba léčby kombinací ledipasviru/sofosbuviru a ribavirinu 12 týdnů. Toto doporučení se týká pa­cientů s jaterní cirhózou kompenzovanou i dekompenzovanou, před transplantací jater i po ní. Prodloužení délky kombinované léčby na 24 týdnů se týká pouze cirhotiků s negativními prediktivními faktory pro dosažení setrvalé virologické odpovědi, zejména s výraznou trombocytopenií nebo pokud je ribavirin kontraindikován či špatně tolerován. Poslední revize Souhrnu údajů o přípravku Harvoni z června 2015 doporučuje 24 týdnů léčby – u kompenzované cirhózy se má podávat samotný ledipasvir/sofosbuvir, u dekompenzované cirhózy, před transplantací jater a po ní ledipasvir/sofosbuvir s ribavirinem. Analýza uvedeného rozporu je obsahem tohoto sdělení. Klíčová slova: chronická hepatitida C – virus hepatitidy C – HCV – sofosbuvir – ledipasvir – ribavirin

Ledipasvir and sofosbuvir in a fixed-dose single-tablet combination have a variety of therapeutic indications in patients infected with hepatitis C virus genotypes 1, 3, and 4. According to the current European Association for the Study of the Liver Guidelines, the duration of therapy with ledipasvir/sofosbuvir in combination with ribavirin is 12 weeks in cirrhotic patients infected with hepatitis C virus genotype 1 or 4. This recommendation includes patients with both compensated and decompensated liver cirrhosis, both pre- and post-liver transplantation. An extension of combination therapy to 24 weeks is indicated only in cirrhotic patients with negative predictive factors for the achievement of a sustained virologic response, especially with profound thrombocytopenia or when ribavirin is contraindicated or poorly tolerated. The last revision of the summary of product characteristics of Harvoni from June 2015 recommends 24 weeks of therapy with LDV/SOF alone in compensated cirrhosis and 24 weeks of ledipasvir/sofosbuvir in combination with ribavirin in decompensated cirrhosis in both pre- and post-transplantation patients. This contribution provides an analysis of this contradiction. Key words: chronic hepatitis C – hepatitis C virus – HCV – sofosbuvir – ledipasvir – ribavirin The author declares he has no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers. Submitted: 14. 8. 2015 Accepted: 7. 9. 2015

• Klíčová slova
• ledipasvir, přímo působící antivirotika (DAA),
• MeSH
• antivirové látky * aplikace a dávkování   MeSH
• benzimidazoly aplikace a dávkování   MeSH
• chronická hepatitida C * farmakoterapie   genetika   MeSH
• fixní kombinace léků MeSH
• fluoreny aplikace a dávkování   MeSH
• genotyp MeSH
• Hepacivirus genetika   účinky léků   MeSH
• jaterní cirhóza farmakoterapie   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie * MeSH
• lidé MeSH
• ribavirin aplikace a dávkování   MeSH
• RNA virová MeSH
• rozvrh dávkování léků MeSH
• sofosbuvir MeSH
• transplantace jater MeSH
• uridinmonofosfát analogy a deriváty   aplikace a dávkování   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Sofosbuvir je priamo pôsobiace antivirotikum novej triedy s perorálnou aplikáciou. Účinkuje ako inhibítor RNA polymerázy NS5B vírusu hepatitídy C. Indikovaný je v liečbe chronickej hepatitídy C u dospelých pacientov v kombinácii s inými liečivami. Prínos sofosbuviru, ktorého účinnosť a bezpečnosť bola overená vo viacerých klinických štúdiách, nespočíva len vo vyššom podiele dosahovania SVR. Prvýkrát bola potvrdená možnosť úspešnej liečby hepatitídy C aj bez použitia interferónu. Prínosom je aj možnosť predísť reinfekcii štepu liečbou u pacientov čakajúcich na transplantáciu pre hepatitídu C, ale aj efektivita liečby pacientov koinfikovaných vírusom HIV a možnosť skrátenia liečby v režimoch s interferónmi, čím dochádza k zníženiu výskytu nežiaducich účinkov.

Sofosbuvir is a direct-acting antiviral medicinal product with oral application. It acts as an inhibitor of the hepatitis C virus NS5B RNA polymerase. It is intended for treatment of chronic hepatitis C virus in adult patients in combination with other medicinal products. The benefit of sofosbuvir treatment, the effectiveness and safety of which has been verified in numerous clinical studies, lies not only in higher proportion of achieving SVR. For the first time, successful treatment of hepatitis C virus without the use of interferon has been confirmed. The prevention of graft reinfection in patients waiting for transplantation for hepatitis C is also an advantage, as well as the effectiveness of treatment in patients co-infected with HIV, and the possibility of shorter treatment in regimens which include interferon and reduce the incidence of adverse events.

x

x

• Klíčová slova
• ledipasvir, studie ION-1, studie ION-2, studie ION-3,
• MeSH
• antivirové látky aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• benzimidazoly farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• chronická hepatitida C * farmakoterapie   virologie   MeSH
• fixní kombinace léků * MeSH
• fluoreny farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Hepacivirus genetika   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• lidé MeSH
• RNA virová krev   MeSH
• sofosbuvir * farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• virová léková rezistence MeSH
• virová nálož MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

V přehledovém článku je proveden rozbor základních farmakologických vlastností, léčebných výsledků i indikací fixní kombinace sofosbuviru a velpatasviru (Epclusa®). Jde o kombinaci inhibitoru kofaktoru polymerázy (produktu NS5A oblasti virového genomu) - velpatasviru a inhibitoru RNA dependentní RNA-polymerázy (produktu NS5B oblasti virového genomu) - sofosbuviru. Protože se jedná o první kombinaci virostatik účinnou proti všem základním genotypům viru hepatitidy C, je její indikační pole velmi široké. Primární výhodou preparátu je jeho vysoká bezpečnost, minimální nežádoucí účinky, téměř 100% účinnost a především jednoduchost jeho podání z pohledu pacienta.

The review article analyzes the basic pharmacological properties, the therapeutic results and the indication of the fixed combination of sofosbuvir and velpatasvir (Epclusa®). It is a combination of a cofactor polymerase inhibitor (virus NS5A domain) - velpatasvir and a RNA-dependent RNA-polymerase inhibitor (NS5B viral genome) - sofosbuvir. Because it is the first combination of virostatics effective against all the major genotypes of the hepatitis C virus, its indicating field is very wide. The primary benefit of the preparation is its high safety, minimal side effects, almost 100% efficacy and, above all, its simplicity of use from the patient's point of view.

• Klíčová slova
• Epclusa,
• MeSH
• antivirové látky aplikace a dávkování   MeSH
• chronická hepatitida C * farmakoterapie   genetika   MeSH
• fixní kombinace léků MeSH
• Hepacivirus genetika   účinky léků   MeSH
• heterocyklické sloučeniny tetra- a více cyklické farmakokinetika   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• karbamáty farmakokinetika   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• sofosbuvir farmakokinetika   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• randomizované kontrolované studie MeSH

BACKGROUND & AIMS: Direct-acting antiviral agents have improved treatment outcomes for patients with hepatitis C virus (HCV) infection; however, head-to-head comparisons are limited. The C-EDGE Head-2-Head Study compared the safety and efficacy of elbasvir/grazoprevir (EBR/GZR) with sofosbuvir plus pegylated interferon/ribavirin (SOF/PR) in patients with HCV infection. METHODS: This was a randomized, open-label, phase III trial. Two hundred fifty-seven patients with HCV genotype (GT)1 or 4 infection and baseline viral load >10,000IU/ml were randomized to receive 12weeks of EBR/GZR 50mg/100mg once daily (n=129) or sofosbuvir (400mg once daily) plus PR (n=128). Primary efficacy objective was sustained virologic response 12weeks after the end of therapy (SVR12, HCV RNA <15IU/ml). The primary safety objective was the proportion of patients experiencing a tier 1 safety event. RESULTS: The majority of patients were non-cirrhotic (83.1%), treatment-naïve (74.9%) and had HCV GT1b infection (82.0%). SVR12 rates were 99.2% (128/129) and 90.5% (114/126) in the EBR/GZR and SOF/PR groups, respectively. The estimated adjusted difference in SVR12 was 8.8% (95% confidence interval [CI], 3.6-15.3%). Because the lower bound of the 1-sided 1-sample exact test was greater than -10% and greater than zero, both non-inferiority and superiority of EBR/GZR vs. SOF/PR were established. The frequency of tier 1 safety events was lower among patients receiving EBR/GZR than SOF/PR (0.8% vs. 27.8%, between group difference, 27.0% [95% CI, -35.5% to -19.6%; p<0.001]). CONCLUSIONS: EBR/GZR has a superior efficacy and safety profile in patients with HCV GT1 or 4 infection compared with SOF/PR. LAY SUMMARY: The combination of elbasvir/grazoprevir for 12weeks was highly effective in treating patients with chronic hepatitis C, genotypes 1 or 4 infection. This regimen was more effective than sofosbuvir/pegylated interferon/ribavirin for 12weeks, and was notably superior in patients regarded as difficult to treat, including those with previous treatment failure, cirrhosis, or a high baseline viral load. The combination of elbasvir/grazoprevir also demonstrated a superior safety and tolerability profile based on fewer serious adverse events, no serious drug-related adverse events, and no treatment discontinuations. CLINICAL TRIAL REGISTRATION: Clinical trials.gov Identifier: NCT02358044.

• MeSH
• antivirové látky MeSH
• benzofurany MeSH
• chinoxaliny MeSH
• chronická hepatitida C * MeSH
• genotyp MeSH
• Hepacivirus MeSH
• imidazoly MeSH
• interferony MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• ribavirin MeSH
• RNA virová MeSH
• sofosbuvir MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

Formou přehledového článku je proveden rozbor základních farmakologických vlastností, léčebných výsledků i indikací nového přípravku Epclusa. Jedná se o fixní kombinaci inhibitoru kofaktoru polymerázy (NS5A oblast virového genomu) velpatasviru a inhibitoru RNA dependentní RNA polymerázy ­sofosbuviru v jedné tabletě. Přípravek představuje první kombinaci virostatik účinnou proti všem základním genotypům viru hepatitidy C, jeho indikační pole je proto velmi široké. Výhodou podání přípravku je jeho vysoká bezpečnost, téměř 100% účinnost, a především jednoduchost podání z pohledu pacienta.

This is a review of basic pharmacological properties, therapeutical effects, and indications of a new preparation Epclusa. It contains both polymerase cofactor inhibitor (NS5A region of viral genome) velpatasvir and RNA-dependent RNA polymerase inhibitor sofosbuvir in a fixed-combination single tablet. This preparation is the first to be effective against all basic genotypes of hepatitis C virus, thus having a very wide spectrum of indications. Advantages of this preparation include its high safety, almost 100% effectiveness, and especially the ease of use for the patients.

• Klíčová slova
• velpatasvir, studie ASTRAL,
• MeSH
• antivirové látky * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• chronická hepatitida C * farmakoterapie   MeSH
• fixní kombinace léků MeSH
• heterocyklické sloučeniny tetra- a více cyklické farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• jaterní cirhóza MeSH
• karbamáty farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• kvantitativní vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
• lékové interakce MeSH
• lidé MeSH
• multicentrické studie jako téma MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• setrvalá virologická odpověď MeSH
• sofosbuvir farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• virová léková rezistence MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

• MeSH
• hepatitida C * farmakoterapie   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• antivirové látky * aplikace a dávkování   ekonomika   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• hepatitida C farmakoterapie   MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• lidé MeSH
• uridinmonofosfát * analogy a deriváty   aplikace a dávkování   ekonomika   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

PURPOSE: We aimed to compare the effects of P-glycoprotein (ABCB1) on the intestinal uptake of tenofovir disoproxil fumarate (TDF), tenofovir alafenamide fumarate (TAF), and metabolites, tenofovir isoproxil monoester (TEM) and tenofovir (TFV), and to study the molecular mechanism of drug-drug interaction (DDI) between sofosbuvir (SOF) and TDF/TAF. METHODS: Bidirectional transport experiments in Caco-2 cells and accumulation studies in precision-cut intestinal slices prepared from the ileal segment of rodent (rPCIS) and human (hPCIS) intestines were performed. RESULTS: TDF and TAF were extensively metabolised but TAF exhibited greater stability. ABCB1 significantly reduced the intestinal transepithelial transfer and uptake of the TFV(TDF) and TFV(TAF)-equivalents. However, TDF and TAF were absorbed more efficiently than TFV and TEM. SOF did not inhibit intestinal efflux of TDF and TAF or affect intestinal accumulation of TFV(TDF) and TFV(TAF)-equivalents but did significantly increase the proportion of absorbed TDF. CONCLUSIONS: TDF and TAF likely produce comparable concentrations of TFV-equivalents in the portal vein and the extent of permeation is reduced by the activity of ABCB1. DDI on ABCB1 can thus potentially affect TDF and TAF absorption. SOF does not inhibit ABCB1-mediated transport of TDF and TAF but does stabilise TDF, albeit without affecting the quantity of TFV(TDF)-equivalents crossing the intestinal barrier. Our data thus suggest that reported increases in the TFV plasma concentrations in patients treated with SOF and TDF result either from a DDI between SOF and TDF that does not involve ABCB1 or from a DDI involving another drug used in combination therapy.

• MeSH
• adenin metabolismus   MeSH
• alanin MeSH
• Caco-2 buňky MeSH
• fumaráty MeSH
• HIV infekce * farmakoterapie   MeSH
• látky proti HIV * MeSH
• lidé MeSH
• P-glykoprotein MeSH
• P-glykoproteiny MeSH
• sofosbuvir terapeutické užití   MeSH
• tenofovir MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH