Paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH) je vzácné hematologické onemocnění, jehož dominujícími projevy jsou anemie a trombotické komplikace v důsledku aktivace komplementu a intravaskulární hemolýzy. V minulosti se léčba PNH opírala zejména o podpůrnou terapii (transfuze, prevence trombóz), v posledním desetiletí však začaly být využívány monoklonální protilátky (inhibitory komplementu), které zcela změnily terapii PNH. Inhibitory C5 složky komplementu (ekulizumab, ravulizumab) výrazně snížily trombotické riziko i klinické obtíže pacien tů, u mnoha takto léčených nemocných však nadále dochází k hemolýze – příčinou je suboptimální inhibice C5 složky komplementu a absence účinku na extravaskulární hemolýzu, která je dána působením C3b složky. V terapii těchto pacien tů se nyní uplatňují blokátory alternativní dráhy komplementu, a to především pegcetakoplan, inhibitor C3 složky komplementu. Nadějným lékem je rovněž inhibitor faktoru B iptakopan, testovány jsou také kombinace inhibitoru faktoru D s ekulizumabem nebo ravulizumabem.

Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH) is a rare haematological disorder with its predominant mani festations being anaemia and thrombotic complications due to complement activation and intravascular haemolysis. In the past, the treatment of PNH relied mainly on supportive therapy (transfusions, thrombosis prevention), in the last decade, however, monoclonal antibodies (complement inhibitors) have been introduced and have completely changed the treatment of PNH. Complement C5 inhibitors of (eculizumab, ravulizumab) have significantly reduced the thrombotic risk and clinical symptoms of patients, but many patients treated with C5 inhibitors continue to experience haemolysis – the cause is suboptimal inhibition of the complement C5 and the lack of effect on extravascular haemolysis, which is mediated through the complement C3b. Alternative complement pathway blockers are now used in the treatment of these patients, most notably pegcetacoplan, an inhibitor of the complement C3. The factor B inhibitor iptacopan is also a promising drug, and combinations of a factor D inhibitor with eculizumab or ravulizumab are also being tested.

Paroxysmální noční hemoglobinurie je potenciálně závažné onemocnění krvetvorby s jasnou patofyziologií vzniku. Inhibitory C5 složky komplementu se staly globální první volbou léčby onemocnění. Pro pacienty s extravaskulární hemolýzou je v rámci léčby indikováno podání pegcetakoplanu. Další možností je nový blokátor alternativní dráhy komplementu iptakopan. Iptakopan prokázal v klinických studiích fáze III APPLY‐PNH a APPOINT‐PNH splnění primárních cílů studie, a to zvýšení hodnoty hemoglobinu minimálně o 20 g/l oproti výchozímu stavu a zvýšení koncentrace hemoglobinu alespoň na 120 g/l. Bezpečnostní profil iptakopanu je příznivý.

Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria is a potentially serious hematopoietic disease with a clear pathophysiology. Inhibitors of the complement component 5 have become the global first choice for the treatment of the disease. For patients with extravascular haemolysis, pegcetacoplan is indicated as part of treatment. Another option is a new alternative complement pathway inhibitor iptacopan. It was shown that iptacopan, in the phase III clinical trials APPLY‐PNH and APPOINT‐PNH, guaranteed the achievement of the primary objectives consisting of increase in haemoglobin levels by 20 g/l and to levels above 120 g/l. The safety profile of iptacopan is favorable.

• Klíčová slova
• iptakopan,
• MeSH
• alternativní dráha komplementu účinky léků   MeSH
• hemoglobiny analýza   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky farmakologie   klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory komplementu * farmakologie   klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé MeSH
• paroxysmální hemoglobinurie * diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• Klíčová slova
• syndrom VEXAS, gen UBA1,
• MeSH
• cytogenetické vyšetření MeSH
• genetické nemoci vázané na chromozom X diagnóza   farmakoterapie   genetika   MeSH
• inhibitory interleukinu terapeutické užití   MeSH
• klonální hematopoéza * MeSH
• lidé MeSH
• mutace genetika   MeSH
• myelodysplastické syndromy * diagnóza   farmakoterapie   genetika   MeSH
• transplantace hematopoetických kmenových buněk MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

VEXAS syndrom je v roce 2020 nově rozpoznaná a popsaná autoinflamatorní choroba. Akronym VEXAS je složen z prvních písmen V = vakuoly, E = E1 enzymy, X = X-chromozom, A = autoinflamatorní, S = somatické. Podstatou onemocnění je získaná somatická patogenní varianta v genu UBA1. Tento gen kóduje enzym E1, který je zodpovědný za regulaci zánětlivých proteinů vazbou na ubikvitin (ubikvitinizace). Kvůli uložení genu na X chromozomu toto onemocnění postihuje muže, a to v jejich druhé polovině života. Choroba má pestré inflamatorní projevy s hematologickými (hyperkoagulace, anémie, trombocytopenie), dermatologickými (Sweetův snydrom) a revmatologickými (perichondritis, artritis) symptomy. Tyto příznaky lze shrnout do pracovní diagnózy „nespecifikovaná systémová autoinflamatorní choroba“ (undifferentiated systemic autoinflammatory disorder – USAID). Průkaz vakuol při cytologickém hodnocení kostní dřeně je pro tuto chorobu charakteristický a definitivní diagnózu potvrzuje průkaz defektu UBA1 genu. V textu popisujeme našeho prvního pacienta s VEXAS syndromem a uvádíme stručný přehled literatury.

The VEXAS syndrome is a recently identified autoinflammatory systemic disease. The acronym VEXAS stands for Vacuoles, E1 enzyme, X linked, Autoinflammatory, Somatic. The disease is due to an acquired somatic mutation of the UBA1 gene, which encodes for the E 1 enzyme, which in turn is responsible for the ubiquitination of proteins. Due to its location on the X chromosome, the disease predominantly affects men in the second half of life. The patients present with a plenty of inflammatory clinical symptoms, often with overlap of hematologic (anemia, thrombocytopenia hypercoagulation), dermatologic (Sweet syndrom), and rheumatologic (artritis, perichondritis) symptoms. These symptoms can be assessed as “undifferentiated systemic autoinflammatory disorder (USAID) ”. Bone marrow smear with the presence of cytoplasmic vacuoles in the bone marrow is characteristic and the mutation of UBA1 gene is proof of this diagnosis. In this article, we report our first clinical case of a VEXAS syndrome and give an overview of the literature, including pathophysiology, clinical symptoms and diagnostics of the disease.

• Klíčová slova
• syndrom VEXAS,
• MeSH
• diferenciální diagnóza MeSH
• genetické nemoci vázané na chromozom X * diagnóza   farmakoterapie   genetika   klasifikace   MeSH
• kožní manifestace MeSH
• lidé MeSH
• myelodysplastické syndromy diagnóza   klasifikace   MeSH
• příznaky a symptomy MeSH
• senioři MeSH
• Sweetův syndrom diagnóza   etiologie   MeSH
• vakuoly patologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• MeSH
• antifibrinolytika farmakologie   klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• chemicky indukované poruchy * etiologie   klasifikace   krev   MeSH
• farmakoterapie klasifikace   MeSH
• hemostatika farmakologie   klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nežádoucí účinky léčiv krev   MeSH
• počet trombocytů MeSH
• receptory thrombopoetinu antagonisté a inhibitory   MeSH
• trombocytopenie * chemicky indukované   diagnóza   etiologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Paroxysmální noční hemoglobinurie je vzácné hematologické onemocnění, které vzniká v důsledku mutace genu PIG-A. Chybění tohoto genu vede k deficienci struktur na membráně krvinek, které je chrání před destrukcí zprostředkovanou komplementem. Typickými projevy PNH jsou anemie a vznik trombóz, často v atypických lokalizacích. K léčbě PNH byly zavedeny inhibitory C5 složky komplementu – nejprve ekulizumab, nověji ravulizumab, charakterizovaný delším aplikačním intervalem, a nejnověji krovalimab, který se váže na jiné místo na molekule C5 než ekulizumab a ravulizumab. I přes vysokou účinnost léčby inhibitory C5 složky komplementu zůstává asi třetina pacientů závislá na transfuzích, a to především v důsledku zvýšené extravaskulární hemolýzy. Proto byly vyvinuty inhibitory C3 složky komplementu (pegcetakoplan) a inhibitory alternativní dráhy aktivace komplementu – inhibitory faktoru B (iptakopan) a D (danikopan), které zmírňují intravaskulární i extravaskulární hemolýzu. Danikopan je již schválen jako přídatná léčba k ekulizumabu či ravulizumabu.

Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria is a rare haematological disorder resulting from mutations in the PIG-A gene. Deficiency of this gene leads to the absence of structures on the blood cell membrane that protect them from complementmediated destruction. The typical manifestations of PNH are anaemia and thrombosis, often in atypical locations. For the treatment of PNH, inhibitors of the C5 component of complement have been introduced – first eculizumab, more recently ravulizumab, characterized by a longer application interval, and most recently, crovalimab, which binds to a different site on the C5 molecule than eculizumab and ravulizumab. Despite the high efficacy of treatment with complement C5 inhibitors, about onethird of patients remain transfusiondependent, mainly due to increased extravascular haemolysis. Therefore, inhibitors of the C3 component of complement (pegcetacoplan) and inhibitors of the alternative pathway of complement activation, factor B (iptacopan) and D (danicopan), have been developed, which alleviate intravascular as well as extravascular haemolysis. Danicopan has been approved as an addon therapy to eculizumab or ravulizumab.

• Klíčová slova
• Ultomiris, Ravulizumab,
• MeSH
• dospělí MeSH
• humanizované monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• indukce remise MeSH
• inhibitory komplementu * aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• paroxysmální hemoglobinurie * diagnóza   genetika   komplikace   MeSH
• transfuze erytrocytů metody   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH