Paradigma léčby metastatického světlobuněčného renálního karcinomu (mccRCC) prochází v posledních dekádách opakovaně výraznými proměnami – od léčby cytokiny, interleukinem-2 a interferonem-α přes terapii inhibitory tyrozinkináz (TKI) či inhibitory savčího cíle rapamycinu (mTOR) až po kombinované režimy založené na inhibitorech kontrolního bodu imunity (ICI). Posledně jmenované kombinace, jež se v první linii terapie plně etablovaly v uplynulém desetiletí, získaly indikaci na základě rozsáhlých studií fáze III, které bez rozdílu používaly jako komparátor sunitinib. Patří k nim CheckMate214 (ipilimumab plus nivolumab), KEYNOTE 426 (pembrolizumab plus axitinib), JAVELIN Renal 101 (avelumab plus axitinib), CheckMate 9ER (nivolumab plus cabozantinib) a studie CLEAR (pembrolizumab plus lenvatinib). Díky výsledkům výše uvedených klinických studií došlo k významnému rozšíření armamentária dostupných léčebných možností především v první linii paliativní terapie, a tím i k přelomové změně v přístupu k terapii zejména světlobuněčného RCC. V zahraničních i domácích klinických doporučeních panuje v tomto ohledu takřka nevšední shoda. I u nás dnes již můžeme volit z různých možností kombinace zmíněných preparátů, přičemž lze předpokládat, že do budoucna se jejich spektrum hrazené z prostředků veřejného zdravotního pojištění bude nadále rozšiřovat. Indikace prvoliniové terapie, jež v léčebném schématu zaujímá zcela klíčové postavení, pak bude pro ošetřujícího lékaře znamenat nutnost velmi pečlivě posoudit rozličné klinické faktory, ekonomické aspekty a v neposlední řadě právě profil nežádoucích účinků konkrétní indikované kombinace a v souladu se zásadami personalizované medicíny pak pro každého jednotlivého pacienta zvolit optimální léčbu. S ohledem na klinickou praxi v urologii si tento článek klade za cíl stručně přiblížit profily nežádoucích účinků jednotlivých léčebných přípravků a jejich kombinací dostupných v současnosti či v blízké budoucnosti v onkologické léčbě a zároveň i nastínit přehled možností, jak lze k těmto nežádoucím účinkům terapeuticky přistupovat.
The paradigm of treatment of metastatic clear cell renal carcinoma (mccRCC) has repeatedly undergone significant changes in recent decades - from treatment with cytokines, interleukin-2 and interferon-α to therapy with tyrosine kinase inhibitors (TKIs) or mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors to combined regimens based on immune checkpoint inhibitors (ICI). The combinations of ICI+ICI or ICI+TKIs have been fully established in the first line of therapy of mRCC in the past decade, based on large phase III studies using sunitinib as a comparator. These include CheckMate214 (ipilimumab plus nivolumab), KEYNOTE 426 (pembrolizumab plus axitinib), JAVELIN Renal 101 (avelumab plus axitinib), CheckMate 9ER (nivolumab plus cabozantinib) and CLEAR (pembrolizumab plus lenvatinib) study. Thanks to results of the above-mentioned studies there has been a significant expansion of the armamentarium of available treatment options, especially in the first line of mccRCC palliative therapy, and thus a remarkable shift in the approach to RCC therapy in general. Almost unusual agreement in this regard can be perceived in both international and national clinical guidelines. At present, Czech clinicians can choose from various combinations of the aforementioned agents. It can be assumed that in the future the range of treatment reimbursed by public health insurance will continue to expand. The indication of first-line therapy which plays a crucial role in RCC treatment algorithm will then require to carefully assess various clinical factors, economic aspects and, last but not least, the adverse events profile of each combination and, in accordance with the principles of personalized medicine, consider the optimal treatment for each individual patient. With regard to clinical practice in urology, this article strives to briefly describe the safety profiles and adverse events of individual drugs and their combinations used currently in the treatment of RCC and to outline possible therapeutic approaches to these adverse events.
- MeSH
- inhibitory kontrolních bodů aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- inhibitory tyrosinkinasy škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- kombinovaná farmakoterapie metody MeSH
- lidé MeSH
- nádory ledvin * farmakoterapie MeSH
- nežádoucí účinky léčiv * epidemiologie klasifikace MeSH
- protinádorové látky klasifikace škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- MeSH
- apendektomie metody MeSH
- kolektomie metody MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mnohočetné endokrinní neoplazie diagnóza klasifikace patologie MeSH
- nádory apendixu diagnóza klasifikace MeSH
- neuroendokrinní nádory * diagnóza farmakoterapie klasifikace MeSH
- neurofibromatóza 1 * diagnóza farmakoterapie genetika komplikace MeSH
- von Hippelova-Lindauova nemoc diagnóza genetika MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
Brain metastases are a very common and serious complication of oncological diseases. Despite the vast progress in multimodality treatment, brain metastases significantly decrease the quality of life and prognosis of patients. Therefore, identifying new targets in the microenvironment of brain metastases is desirable. Fibroblast activation protein (FAP) is a transmembrane serine protease typically expressed in tumour-associated stromal cells. Due to its characteristic presence in the tumour microenvironment, FAP represents an attractive theranostic target in oncology. However, there is little information on FAP expression in brain metastases. In this study, we quantified FAP expression in samples of brain metastases of various primary origin and characterised FAP-expressing cells. We have shown that FAP expression is significantly higher in brain metastases in comparison to non-tumorous brain tissues, both at the protein and enzymatic activity levels. FAP immunopositivity was localised in regions rich in collagen and containing blood vessels. We have further shown that FAP is predominantly confined to stromal cells expressing markers typical of cancer-associated fibroblasts (CAFs). We have also observed FAP immunopositivity on tumour cells in a portion of brain metastases, mainly originating from melanoma, lung, breast, and renal cancer, and sarcoma. There were no significant differences in the quantity of FAP protein, enzymatic activity, and FAP+ stromal cells among brain metastasis samples of various origins, suggesting that there is no association of FAP expression and/or presence of FAP+ stromal cells with the histological type of brain metastases. In summary, we are the first to establish the expression of FAP and characterise FAP-expressing cells in the microenvironment of brain metastases. The frequent upregulation of FAP and its presence on both stromal and tumour cells support the use of FAP as a promising theranostic target in brain metastases.
- MeSH
- fibroblasty patologie MeSH
- individualizovaná medicína MeSH
- karcinom z renálních buněk * patologie MeSH
- kvalita života MeSH
- lidé MeSH
- membránové proteiny metabolismus MeSH
- nádorové mikroprostředí MeSH
- nádory ledvin * patologie MeSH
- nádory mozku * patologie MeSH
- serinové endopeptidasy metabolismus MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Východiska: Zhoubnými nádory střeva, slinivky břišní, jícnu a žaludku ročně v ČR onemocní přes 10 tisíc pacientů. Nemalá část pacientů relabuje nebo je diagnostikována v lokálně pokročilém neresekabilním stadiu, event. ve stadiu metastatické nemoci. Prognózu těchto nemocných lze ovlivnit onkologickou léčbou a v řadě případů také chirurgickou, endoskopickou nebo radiologickou intervencí. Metody: Článek shrnuje možnosti léčby pacientů s pokročilými nebo metastatickými zhoubnými nádory gastrointestinálního traktu z pohledu onkologa a chirurga s cílem přiblížit onkologická data o prognóze nemocných a chirurgické metody léčby dalším členům multidisciplinárního týmu. Endoskopické metody jsou konzultovány s gastroenterologem. Výsledky: Význam chirurgické léčby není u všech zmiňovaných jednotek stejný a je ovlivněn mnoha proměnnými. Chirurgie má největší význam v léčbě jaterních metastáz u nádorů tlustého střeva, naopak limitovaný paliativní přínos má resekce jaterních metastáz u karcinomu pankreatu. Závěr: Multimodální přístup k léčbě nádorů gastrointestinálního traktu nabízí zařazení chirurgické léčby v současnosti i tam, kde v minulosti nebyla standardně doporučována. Podmínkou správné indikace operačního výkonu je multioborové posouzení každého konkrétního pacienta.
Background: More than 10,000 patients are diagnosed with malignant tumors of the intestine, pancreas, esophagus and stomach in the Czech Republic each year. A significant proportion of patients relapse or are primary diagnosed at a locally advanced inoperable or metastatic stage. The prognosis of these patients can be influenced by oncological treatment and in many cases also by surgical, endoscopic or radiological intervention. Methods: The article summarizes treatment options of patients with advanced or metastatic malignancies of the gastrointestinal tract from the perspective of oncologist and surgeon in order to present oncological data on prognosis of patients and surgical methods of treatment to other members of the multidisciplinary team. Endoscopic methods are consulted with gastroenterologist. Results: The importance of surgery is not the same for all mentioned cancer types and it is influenced by many variables. The highest benefit of the surgical treatment has resection of liver metastases of colorectal cancer, on the other hand, surgery has only limited palliative impact in pancreatic cancer patients. Conclusions: A multimodal approach to the treatment of tumors of the gastrointestinal tract offers the inclusion of surgical treatment at the present time even where it was not routinely recommended in the past. The condition for the correct indication of surgery is a multidisciplinary assessment of each individual patient.
- MeSH
- kolorektální nádory terapie MeSH
- lidé MeSH
- metastázy nádorů diagnóza terapie MeSH
- nádory jater chirurgie sekundární MeSH
- nádory jícnu terapie MeSH
- nádory slinivky břišní terapie MeSH
- nádory žaludku terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Fibroblast activation protein (FAP) is a membrane-bound protease that is upregulated in a wide range of tumours and viewed as a marker of tumour-promoting stroma. Previously, we demonstrated increased FAP expression in glioblastomas and described its localisation in cancer and stromal cells. In this study, we show that FAP+ stromal cells are mostly localised in the vicinity of activated CD105+ endothelial cells and their quantity positively correlates with glioblastoma vascularisation. FAP+ mesenchymal cells derived from human glioblastomas are non-tumorigenic and mostly lack the cytogenetic aberrations characteristic of glioblastomas. Conditioned media from these cells induce angiogenic sprouting and chemotaxis of endothelial cells and promote migration and growth of glioma cells. In a chorioallantoic membrane assay, co-application of FAP+ mesenchymal cells with glioma cells was associated with enhanced abnormal angiogenesis, as evidenced by an increased number of erythrocytes in vessel-like structures and higher occurrence of haemorrhages. FAP+ mesenchymal cells express proangiogenic factors, but in comparison to normal pericytes exhibit decreased levels of antiangiogenic molecules and an increased Angiopoietin 2/1 ratio. Our results show that FAP+ mesenchymal cells promote angiogenesis and glioma cell migration and growth by paracrine communication and in this manner, they may thus contribute to glioblastoma progression.
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
The proline-specific serine protease fibroblast activation protein (FAP) can participate in the progression of malignant tumors and represents a potential diagnostic and therapeutic target. Recently, we demonstrated an increased expression of FAP in glioblastomas, particularly those of the mesenchymal subtype. Factors controlling FAP expression in glioblastomas are unknown, but evidence suggests that transforming growth factor beta (TGFbeta) can trigger mesenchymal changes in these tumors. Here, we investigated whether TGFbeta promotes FAP expression in transformed and stromal cells constituting the glioblastoma microenvironment. We found that both FAP and TGFbeta-1 are upregulated in glioblastomas and display a significant positive correlation. We detected TGFbeta-1 immunopositivity broadly in glioblastoma tissues, including tumor parenchyma regions in the immediate vicinity of FAP-immunopositive perivascular stromal cells. Wedemonstrate for the first time that TGFbeta-1 induces expression of FAP in non-stem glioma cells, pericytes, and glioblastoma-derived endothelial and FAP+ mesenchymal cells, but not in glioma stem-like cells. In glioma cells, this effect is mediated by the TGFbeta type I receptor and canonical Smad signaling and involves activation of FAP gene transcription. We further present evidence of FAP regulation by TGFbeta-1 secreted by glioma cells. Our results provide insight into the previously unrecognized regulation of FAP expression by autocrine and paracrine TGFbeta-1 signaling in a broad spectrum of cell types present in the glioblastoma microenvironment.
- MeSH
- endopeptidasy genetika metabolismus MeSH
- fluorescenční protilátková technika MeSH
- fosforylace MeSH
- glioblastom etiologie metabolismus patologie MeSH
- imunohistochemie MeSH
- kultivované buňky MeSH
- lidé MeSH
- membránové proteiny genetika metabolismus MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- nádorové mikroprostředí účinky léků genetika MeSH
- regulace genové exprese u nádorů * účinky léků MeSH
- transformující růstový faktor beta1 metabolismus farmakologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Fibroblast activation protein (FAP, seprase) is a serine protease with post-proline dipeptidyl peptidase and endopeptidase enzymatic activity. FAP is upregulated in several tumor types, while its expression in healthy adult tissues is scarce. FAP molecule itself and FAP+ stromal cells play an important although probably context-dependent and tumor type-specific pathogenetic role in tumor progression. We provide an overview of FAP expression under both physiological and pathological conditions with focus on human malignancies. We also review and critically analyze the results of studies which used various strategies for the therapeutic targeting of FAP including the use of low molecular weight inhibitors, FAP activated prodrugs, anti-FAP antibodies and their conjugates, FAP-CAR T cells, and FAP vaccines. A unique enzymatic activity and selective expression in tumor microenvironment make FAP a promising therapeutic target. A better understanding of its role in individual tumor types, careful selection of patients, and identification of suitable combinations with currently available anticancer treatments will be critical for a successful translation of preclinically tested approaches of FAP targeting into clinical setting.
- MeSH
- cílená molekulární terapie metody MeSH
- inhibitory enzymů terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- membránové proteiny antagonisté a inhibitory genetika metabolismus MeSH
- nádorové mikroprostředí účinky léků genetika MeSH
- nádory farmakoterapie genetika metabolismus MeSH
- regulace genové exprese enzymů účinky léků MeSH
- regulace genové exprese u nádorů účinky léků MeSH
- serinové endopeptidasy genetika metabolismus MeSH
- želatinasy antagonisté a inhibitory genetika metabolismus MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
