Kidney dysfunction often leads to neurological impairment, yet the complex kidney-brain relationship remains elusive. We employed spatial and bulk metabolomics to investigate a mouse model of rapid kidney failure induced by mouse double minute 2 (Mdm2) conditional deletion in the kidney tubules to interrogate kidney and brain metabolism. Pathway enrichment analysis of a focused plasma metabolomics panel pinpointed tryptophan metabolism as the most altered pathway with kidney failure. Spatial metabolomics showed toxic tryptophan metabolites in the kidneys and brains, revealing a connection between advanced kidney disease and accelerated kynurenine degradation. In particular, the excitotoxic metabolite quinolinic acid was localized in ependymal cells in the setting of kidney failure. These findings were associated with brain inflammation and cell death. Separate mouse models of ischemia-induced acute kidney injury and adenine-induced chronic kidney disease also exhibited systemic inflammation and accumulating toxic tryptophan metabolites. Patients with advanced chronic kidney disease (stage 3b-4 and stage 5) similarly demonstrated elevated plasma kynurenine metabolites, and quinolinic acid was uniquely correlated with fatigue and reduced quality of life. Overall, our study identifies the kynurenine pathway as a bridge between kidney decline, systemic inflammation, and brain toxicity, offering potential avenues for diagnosis and treatment of neurological issues in kidney disease.

• MeSH
• akutní poškození ledvin metabolismus   chemicky indukované   patologie   MeSH
• chronická renální insuficience metabolismus   patologie   komplikace   MeSH
• kynurenin * metabolismus   MeSH
• kyselina chinolinová * toxicita   metabolismus   krev   MeSH
• ledviny metabolismus   patologie   MeSH
• lidé MeSH
• metabolomika MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• mozek * metabolismus   patologie   MeSH
• myši MeSH
• tryptofan * metabolismus   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• myši MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

The aim of the presented work was to develop a highly sensitive, accurate and rapid analytical method for the determination of concentration levels of tryptophan and its metabolites of kynurenine catabolic pathway, as well as neurotransmitters and their metabolites in complex biological matrices (brain tissue and blood plasma). The developed analytical method consists of analytes separation from the biological matrices by protein precipitation (blood plasma) or solvent extraction (brain tissue), derivatization of the analytes and their detection by high-performance liquid chromatography combined with mass spectrometry. Individual steps of the whole process were optimized and the method was validated in the terms of selectivity, linearity (R2≥0.980), precision (RSD ≤ 13.3%), recovery (≥82.0%), limit of detection (1.8 ng/mL of blood plasma, 2.2 pg/mg of brain tissue) and limit of quantification (2.5 ng/mL of blood plasma, 2.8 pg/mg of brain tissue). The method was subsequently verified by an animal study, where the concentration levels of the analytes in biological matrices (blood plasma and brain tissue) of T. gondii - infected rats and control animals were compared. All the data obtained from the animal study were statistically evaluated. Increased concentration levels of kynurenine catabolic pathway metabolites (e.g. kynurenine, 3-hydroxykynurenine, quinolinic acid) were observed in the case of T. gondii - infected rats in contrast to the control group. The opposite effect was determined in the case of serotonin and its metabolite 5-hydroxyindoleacetic acid, where higher concentration levels were found in blood plasma of healthy subjects. Finally, Principal Component Analysis (PCA) was utilized for a score plot formation. PCA score plots have demonstrated the similarities of individuals within each group and the differences among the groups.

• MeSH
• krevní plazma metabolismus   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• kynurenin analogy a deriváty   krev   metabolismus   MeSH
• kyselina chinolinová krev   metabolismus   MeSH
• kyselina hydroxyindoloctová krev   metabolismus   MeSH
• mozek metabolismus   MeSH
• neurotransmiterové látky metabolismus   MeSH
• potkani Wistar MeSH
• serotonin metabolismus   MeSH
• tandemová hmotnostní spektrometrie metody   MeSH
• toxoplazmóza krev   metabolismus   MeSH
• tryptofan metabolismus   MeSH
• vysokoúčinná kapalinová chromatografie metody   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Přehledná práce poukazuje na souvislosti mezi psychikou a imunitní obranou organizmu a shrnuje nové poznatky o vztazích nervového a imunitního systému. V článku je také stručně popsán výsledek vlastní původní práce autorů o vztahu infekce a schizofrenie a jejich upozornění na možné imunomodulační působení antipsychotik.

Review paper highlights the connection between psyche and the body's immune defense mechanisms and summarizes new findings on the relations between nervous and immune systems. The article also briefly describes the outcome of authors' own original works on the relationship between infections and schizophrenia, and their notice about possible immunomodulatory effects of antipsychotics

• MeSH
• antidepresiva škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• antiflogistika škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• antipsychotika škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• aripiprazol aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• bolest MeSH
• cytokiny fyziologie   MeSH
• duševní poruchy etiologie   patologie   MeSH
• imunita * MeSH
• infekce etiologie   MeSH
• interleukin-6 fyziologie   MeSH
• kynurenin MeSH
• kyselina chinolinová toxicita   MeSH
• lidé MeSH
• psychický stres * MeSH
• schizofrenie diagnóza   patologie   MeSH
• Toxoplasma MeSH
• zánět etiologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• antipsychotika farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• aripiprazol * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• cytokiny imunologie   účinky léků   MeSH
• dopamin MeSH
• kyselina chinolinová metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• schizofrenie * etiologie   farmakoterapie   imunologie   patologie   MeSH
• šedá hmota patologie   MeSH
• toxoplazmóza * imunologie   komplikace   MeSH
• tryptofan imunologie   metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Animal models are important for the investigation of mechanisms and therapeutic approaches in various human diseases, including schizophrenia. Recently, two neurodevelopmental rat models of this psychosis were developed based upon the use of subunit selective N-methyl-D-aspartate receptor agonists – quinolinic acid (QUIN) and N-acetyl-aspartyl-glutamate (NAAG). The aim of this study was to evaluate pain perception in these models. QUIN or NAAG was infused into lateral cerebral ventricles neonatally. In the adulthood, the pain perception was examined. The rats with neonatal brain lesions did not show any significant differences in acute mechanical nociception and in formalin test compared to controls. However, the neonatally lesioned rats exhibited significantly higher pain thresholds in thermal nociception. Increased levels of mechanical hyperalgesia, accompanying the sciatic nerve constriction (neuropathic pain), were also observed in lesioned rats. Although hyperalgesia was more pronounced in QUIN-treated animals, the number of c-Fos-immunoreactive neurons of the lumbar spinal cord was similar in experimental and control rats. We conclude that neonatal brain lesions attenuated the thermal perception in both nociceptive and neuropathic pain whereas mechanical pain was increased in the model of neuropathic pain only. Thus, nociceptive and neuropathic pain belongs – in addition to behavioral changes – among the parameters which are affected in described animal models of schizophrenia.

• MeSH
• dipeptidy farmakologie   MeSH
• financování organizované MeSH
• fyzikální stimulace MeSH
• injekce intraventrikulární MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• kyselina chinolinová farmakologie   MeSH
• lidé MeSH
• měření bolesti MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• neuralgie patofyziologie   MeSH
• nociceptory fyziologie   MeSH
• novorozená zvířata MeSH
• potkani Wistar MeSH
• práh bolesti fyziologie   MeSH
• protoonkogenní proteiny c-fos metabolismus   MeSH
• receptory N-methyl-D-aspartátu agonisté   MeSH
• schizofrenie chemicky indukované   patofyziologie   MeSH
• věkové faktory MeSH
• vysoká teplota MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH

• MeSH
• antifosfolipidové protilátky krev   MeSH
• antinukleární protilátky škodlivé účinky   MeSH
• autoimunitní nemoci nervového systému diagnóza   MeSH
• cytokiny imunologie   MeSH
• hematoencefalická bariéra imunologie   patologie   MeSH
• kyselina chinolinová metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• psychotické poruchy imunologie   metabolismus   MeSH
• systémový lupus erythematodes imunologie   komplikace   patofyziologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

V této studii jsme ukázali, že sezóna ovlivňuje rozdílným způsobem prahy bolesti a hmotnost zvířat s neonatální lézí hipokampu. Na jaře byl práh bolesti nižší u zvířat s aplikací QUIN než s aplikací NAAG, v létě nebyl mezi skupinami rozdíl. Naopak tělesná hmotnost zvířat se lišila víc v létě než na jaře a pozitivně korelovala s tepelným prahem bolesti u zvířat s aplikací QUIN a negativně u zvířat s aplikací NAAG. Domníváme se, že větší sezónní změny pozorované u potkanů s aplikací NAAG mohou svědčit o menší míře jejich postižení, protože podobná sezónní variabilita byla popsána u kontrolních zvířat.

In this study we have shown that pain threshold and body weight in rats with neonatal hippocampal lesion are influenced by seas onal factors in different way. In spring, pain threshold was lower in QUIN treated then in NAAG treated animals whereas in summer th ere were no differences between groups. On contrary, differences in the body weight were greater in spring then in summer and the b ody weight positively correlated with pain threshold in QUIN treated rats and negatively with NAAG treated rats. We conclude that g reater seasonal variations in NAAG animals suggest weaker neurotoxic damage, because similar variation was described in control animal s.

• MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• financování organizované MeSH
• glutamáty aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• hipokampus patologie   MeSH
• kyselina chinolinová aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• měření bolesti psychologie   MeSH
• potkani Wistar MeSH
• práh bolesti fyziologie   psychologie   MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• roční období MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• zvířata MeSH

Hippocampal lesions in newborn rats alter the development of mechanisms involved in the processing of nociception. The hippocampal lesion was induced by the bilateral infusion, into the lateral cerebral ventricles, of 0.25 microL of saline containing either 0.25 micromol quinolinic acid (QUIN) and/or 0.25 micromol N-acetyl-L-aspartyl-L-glutamate (NAAG) on postnatal day 12. The same amount of sterile saline was injected into the sham-operated animals (group SHAM). It was expected that the QUIN- and NAAG-lesioned rats would exhibit some differences in thermal pain perception; however, we wanted to know if the control rats would exhibit, at least in part, similar changes in pain perception as their chemically lesioned siblings with which they were housed. Young adult NAAG-injured rats exhibited increased withdrawal latencies in the tail-flick and plantar tests, whereas young adult QUIN-injured animals exhibited only marginally decreased latencies. Nociceptive responses in the SHAM rats paralleled the littermates that had been neonatally treated with QUIN or NAAG, i.e. the responses in the SHAM(QUIN) group decreased, whereas the responses in the SHAM(NAAG) group increased. No significant changes in nociception were observed in intact animals, regardless of which group they were housed with. Our results show that social factors, which were originally demonstrated only for the pain behavior, may also influence basal nociceptive sensitivity in rats. We concluded that the "sham operation" may have had a long-term, nonspecific impact on nociceptive behavior by inducing behavioral mimicry of other animals.

• MeSH
• dipeptidy farmakologie   MeSH
• financování organizované MeSH
• hipokampus zranění   MeSH
• interpretace statistických dat MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• kyselina chinolinová farmakologie   MeSH
• měření bolesti účinky léků   MeSH
• nociceptory fyziologie   účinky léků   MeSH
• novorozená zvířata fyziologie   MeSH
• reakční čas účinky léků   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• zvířata MeSH

Dysfunkce genu pro NRl podjednotku NMDA receptoru se podílí na patogenezi schizofrenie. Tuto hypotézu podporuje psychóze podobné chování SOdenních potkaních samců a pokles specifické vazby (3H)lutamátu do NMDA receptoru v různých oblastech jejich mozku. Kvantitativní RT-PCR s vnitřní standardizací však neodhalila významné změny v hladinách mRNA pro NRl podjednotku v levém a pravém hipokampu naivních a kontrolních potkanů a zvířat ovlivněných kyselinou chinolinovou (QUIN; 250 nmol/0.25 ^iL pufru do každé z postranních mozkových komor) 12. den po narození. Naopak kvantitativní western bloty odhalily zvýšenou expresi NRl proteinu v levém hipokampu vzhledem ke kontralaterálnímu hipokampu u naivních zvířat. Tato lateralita zmizela u zvířat neonatálně ovlivněných QUIN, u kterých se v dospělosti objevilo chování podobné psychóze, a současně byl v jejich levém hipokampu prokázán statisticky významný pokles exprese proteinu NRl podjednotky. Tyto výsledky ukazují, že exprese této podjednotky vykazuje změny, které jsou podobné změnám, které byly popsány u pacientů trpících schizofrenií.

Dysfunction of the gene for the NR1 subunit of NMDA receptor has been implicated in the pathogenesis of schizophrenia. In suppo rt of this hypothesis are psychosis-like behavioral abnormalities in 50-day-old rat males with attenuated specific synaptosomal binding of [ 3 H]glutamate to NMDA receptor in their brains. Quantitative internally standardized RT-PCR assay did not reveal any significant changes in m RNA levels of NR1 subunit in left and right hippocampi of naïve rats and controls as well as in young adult males treated with quinolinic acid (QUIN; 250 nmol/0.25 μ L buffered saline into each lateral cerebral ventricle) on postnatal day 12. In contrast, quantitative Western blotting disclos ed increased protein levels of NR1 subunit in the left hippocampus of naïve young adults. The laterality disappeared in animals wi th psychosis- -like behavior together with significant decrease of NR1 protein in their left hippocampi. These results suggest that protein e xpression of NR1 subunit exhibits changes comparable to those observed in patients with schizophrenia.

• Klíčová slova
• NMDA receptor, exprese NR1 podjednotky, animální model, prepulzní inhibice akustického úleku,
• MeSH
• exprese genu genetika   účinky léků   MeSH
• glutamáty biosyntéza   metabolismus   MeSH
• hipokampus patofyziologie   MeSH
• kyselina chinolinová MeSH
• lidé MeSH
• messenger RNA MeSH
• modely u zvířat MeSH
• mozková kůra metabolismus   účinky léků   MeSH
• potkani Wistar MeSH
• receptory N-methyl-D-aspartátu biosyntéza   fyziologie   nedostatek   MeSH
• schizofrenie * etiologie   farmakoterapie   genetika   chemicky indukované   patofyziologie   MeSH
• úleková reakce fyziologie   MeSH
• western blotting využití   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Epidemiologické studie ukázaly vztah mezi chronickou depresí a pravdìpodobností onemocnění demencí v pozdìjším životě. V mozku jsou prokazovány zánětlivé změny při onemocnění depresí i demencí. To naznačuje, že v patologii obou poruch mohou hrát roli procesy apoptózy indukované zánětem a redukce syntézy neurotrofních faktorů jako následek zvýšené koncentrace glukokortikoidů v mozku. K patologickým změnám přispívá redukce neuroprotektivních komponent kynurenové dráhy (například kynurenové kyseliny) a vzestup koncentrace neurodegenerativních komponent, 3-hydroxykynurenu a kyseliny chinolinové. Takové změny vedou k poškození neuronů, a tím predisponují chronické depresivní pacienty k onemocnění demencí.

Epidemiological studies show that there is an association between chronic depression and the likelihood of dementia in later li fe. There is evidence that inflammatory changes in the brain are pathological features of both depression and dementia. This sugges ts that an increase in inflammation induced apoptosis, together with a reduction in the synthesis of neurotrophic factors caused by a r ise in brain glucocorticoids, may play a role in the pathology of these disorders. A reduction in the neuroprotective components of th e kynu- renine pathway, such as kynurenic acid, and an increase in the neurodegenerative components, 3-hydroxykynurenine and quinolini c acid, contribute to the pathological changes. Such changes are postulated to cause neuronal damage and thereby predispose chron ically depressed patients to dementia.

• MeSH
• chronické poškození mozku enzymologie   chemicky indukované   komplikace   MeSH
• cytokiny metabolismus   škodlivé účinky   MeSH
• deprese epidemiologie   komplikace   patofyziologie   MeSH
• kyselina chinolinová škodlivé účinky   MeSH
• kyselina kynurenová škodlivé účinky   MeSH
• lidé MeSH
• neurodegenerativní nemoci etiologie   MeSH
• prostaglandiny E škodlivé účinky   MeSH
• zánět enzymologie   etiologie   metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH