The collapsin response mediator protein (CRMP) family proteins are intracellular mediators of neurotrophic factors regulating neurite structure/spine formation and are essential for dendrite patterning and directional axonal pathfinding during brain developmental processes. Among this family, CRMP5/DPYSL5 plays a significant role in neuronal migration, axonal guidance, dendrite outgrowth, and synapse formation by interacting with microtubules. Here, we report the identification of missense mutations in DPYSL5 in nine individuals with brain malformations, including corpus callosum agenesis and/or posterior fossa abnormalities, associated with variable degrees of intellectual disability. A recurrent de novo p.Glu41Lys variant was found in eight unrelated patients, and a p.Gly47Arg variant was identified in one individual from the first family reported with Ritscher-Schinzel syndrome. Functional analyses of the two missense mutations revealed impaired dendritic outgrowth processes in young developing hippocampal primary neuronal cultures. We further demonstrated that these mutations, both located in the same loop on the surface of DPYSL5 monomers and oligomers, reduced the interaction of DPYSL5 with neuronal cytoskeleton-associated proteins MAP2 and βIII-tubulin. Our findings collectively indicate that the p.Glu41Lys and p.Gly47Arg variants impair DPYSL5 function on dendritic outgrowth regulation by preventing the formation of the ternary complex with MAP2 and βIII-tubulin, ultimately leading to abnormal brain development. This study adds DPYSL5 to the list of genes implicated in brain malformation and in neurodevelopmental disorders.

• MeSH
• ageneze corpus callosum diagnostické zobrazování   genetika   MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• hydrolasy chemie   genetika   MeSH
• lidé MeSH
• mentální retardace diagnostické zobrazování   genetika   MeSH
• missense mutace genetika   MeSH
• mladý dospělý MeSH
• molekulární modely MeSH
• mozeček abnormality   diagnostické zobrazování   MeSH
• neurovývojové poruchy diagnostické zobrazování   genetika   MeSH
• předškolní dítě MeSH
• proteiny asociované s mikrotubuly chemie   genetika   metabolismus   MeSH
• tubulin metabolismus   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH

Náš výzkum se zaměří na poruchy autistického spektra (PAS) a vývojovou dysfázii (VD), dvě diagnostické kategorie ze skupiny neurovývojových poruch. Podle Mezinárodní klasifikace nemocí, 10. revize sdílejí PAS a VD některé podobnosti v jazykových a řečových deficitech, ale liší se v sociálním deficitu, jenž je zejména doménou PAS. Neurozobrazovací metody stimulovaly výzkum u PAS i VD, nicméně výsledky zůstávají rozporné. Jen několik studií zkoumalo vztah neuroanatomických nálezů k psychopatologii neurovývojových poruch. Cílem našeho projektu je výzkum neuroanatomického substrátu obou jednotek u školních dětí ve věku 6 – 12 let za užití traktografie (studie dlouhých i regionálních krátkých mozkových spojení) a dalších parametrů získaných pomocí diffusion tensor imaging. Dále náš projekt prozkoumá vztah mezi neurálním substrátem a psychopatologií se zřetelem na psychopatologické podobnosti a rozdíly mezi PAS a VD.; Our research will focus on autism spectrum disorders (ASD) and developmental dysphasia (DD), two diagnostic categories from the group of neurodevelopmental disorders. According to the International Classification of Diseases, 10th ed., ASD and DD share some similarities in language and speech deficits but differ in social deficit, which is predominantly the domain of ASD. Neuroimaging has driven the research in both ASD and DD; however, the results have been inconsistent. Few studies have examined the relationship between neuroanatomical findings and the psychopathology of neurodevelopmental disorders. The aim of our project is to study the neuroanatomical substrate of both conditions in school children aged 6 – 12 years using tractography (long-range as well as regional short-range brain connections) and other diffusion tensor – derived parameters. Furthermore, our project will explore the relationship between neural substrate and psychopathology with regard to the psychopathological similarities and dissimilarities of the ASD and DD.

• MeSH
• afázie diagnostické zobrazování   patologie   MeSH
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• neurovývojové poruchy diagnostické zobrazování   patologie   MeSH
• poruchy autistického spektra diagnostické zobrazování   patologie   MeSH
• zobrazování difuzních tenzorů metody   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• neurologie
• psychiatrie
• pediatrie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

• Klíčová slova
• periventrikulární hemoragická infarzace,
• MeSH
• cerebrovaskulární poruchy diagnostické zobrazování   etiologie   klasifikace   MeSH
• diferenciální diagnóza MeSH
• hydrocefalus diagnóza   MeSH
• intraventrikulární krvácení do mozku diagnostické zobrazování   MeSH
• lidé MeSH
• motorické poruchy diagnóza   MeSH
• nemoci nedonošenců * diagnostické zobrazování   etiologie   klasifikace   patologie   MeSH
• neurovývojové poruchy * diagnostické zobrazování   etiologie   klasifikace   patologie   MeSH
• novorozenec MeSH
• periventrikulární leukomalacie diagnostické zobrazování   MeSH
• poruchy senzitivity diagnóza   MeSH
• rizikové faktory MeSH
• spastická paraparéza diagnóza   patologie   terapie   MeSH
• záchvaty diagnóza   klasifikace   patologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• novorozenec MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• MeSH
• dospělí MeSH
• fenotyp * MeSH
• jaderné proteiny genetika   MeSH
• lidé MeSH
• mutace genetika   MeSH
• neurovývojové poruchy diagnostické zobrazování   genetika   MeSH
• transportní proteiny genetika   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• dopisy MeSH
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

The formation of the vertebrate brain requires the generation, migration, differentiation and survival of neurons. Genetic mutations that perturb these critical cellular events can result in malformations of the telencephalon, providing a molecular window into brain development. Here we report the identification of an N-ethyl-N-nitrosourea-induced mouse mutant characterized by a fractured hippocampal pyramidal cell layer, attributable to defects in neuronal migration. We show that this is caused by a hypomorphic mutation in Vps15 that perturbs endosomal-lysosomal trafficking and autophagy, resulting in an upregulation of Nischarin, which inhibits Pak1 signaling. The complete ablation of Vps15 results in the accumulation of autophagic substrates, the induction of apoptosis and severe cortical atrophy. Finally, we report that mutations in VPS15 are associated with cortical atrophy and epilepsy in humans. These data highlight the importance of the Vps15-Vps34 complex and the Nischarin-Pak1 signaling hub in the development of the telencephalon.

• MeSH
• alkylační látky toxicita   MeSH
• atrofie chemicky indukované   genetika   patologie   MeSH
• autofagie účinky léků   genetika   MeSH
• embryo savčí MeSH
• ethylnitrosomočovina toxicita   MeSH
• lidé MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• mozek účinky léků   patologie   MeSH
• mutace účinky léků   MeSH
• myši inbrední C57BL MeSH
• myši transgenní MeSH
• myši MeSH
• neurony účinky léků   patologie   ultrastruktura   MeSH
• neurovývojové poruchy * chemicky indukované   diagnostické zobrazování   genetika   patologie   MeSH
• novorozená zvířata MeSH
• pohyb buněk účinky léků   genetika   MeSH
• signální transdukce účinky léků   genetika   MeSH
• vakuolární protonové ATPasy účinky léků   genetika   MeSH
• vývojová regulace genové exprese účinky léků   genetika   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• myši MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• dvojčata monozygotní * MeSH
• fetofetální transfuze diagnostické zobrazování   terapie   MeSH
• hodnocení rizik MeSH
• komplikace těhotenství diagnostické zobrazování   epidemiologie   MeSH
• lidé MeSH
• neurovývojové poruchy diagnostické zobrazování   patofyziologie   MeSH
• perinatální péče organizace a řízení   MeSH
• placenta krevní zásobení   MeSH
• pozorné vyčkávání MeSH
• pulzatilní průtok MeSH
• těhotenství s dvojčaty MeSH
• těhotenství MeSH
• terapie plodu metody   přístrojové vybavení   MeSH
• ultrasonografie prenatální MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• těhotenství MeSH
• ženské pohlaví MeSH

• MeSH
• dítě MeSH
• elektroencefalografie MeSH
• hyperkinetická porucha diagnostické zobrazování   etiologie   rehabilitace   terapie   MeSH
• neuropsychologické testy MeSH
• neurovývojové poruchy diagnostické zobrazování   patofyziologie   rehabilitace   terapie   MeSH
• poruchy učení diagnóza   rehabilitace   terapie   MeSH
• předškolní dítě MeSH
• speciální vzdělávání MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• předškolní dítě MeSH