Přestože je metamizol známý a užívaný téměř 100 let, stále je jeho použití spojené s řadou neznámých. V rámci níže uvedeného sdělení jsme se zaměřili na podrobnější popis kinetiky tohoto léčiva s cílem poskytnout základní informace pro odhad úpravy dávkování u pacientů se sníženými eliminačními funkcemi. V této oblasti jsou totiž nejen souhrny údajů o přípravku, ale i literární zdroje relativně strohé. Dále bychom chtěli upozornit na potenciál zkřížené reakce s nesteroidními antiflogistiky, která nemusí být na první pohled zřejmá, a v klinické praxi tak může být snadno přehlédnuta. Následně diskutujeme možnosti řešení léčby bolesti u pacientů se známou alergií na metamizol. V poslední části připomeneme změny v registraci pro použití metamizolu v těhotenství a při kojení a upozorníme také na aktuálně vydanou výstrahu před hepatotoxicitou.
Metamizole has been known and used for almost 100 years, yet several unknowns are still associated with its use. This paper focuses on a more detailed description of this drug's kinetics to provide necessary information for estimating adequate dosing in patients with impaired kidney or liver functions. In this area, not only the summaries of product characteristics but also the literature are relatively austere. Furthermore, we would like to draw attention to the potential for cross-reaction with nonsteroidal anti-inflammatory drugs, which may not be obvious at first glance. In clinical practice, it can be easily overlooked. Subsequently, we discuss the options for therapy of pain in patients with a known allergy to metamizole. In the last part, we remind you of the changes in the approval for metamizole during pregnancy and breastfeeding. We also draw attention to the currently issued warning against hepatotoxicity.
- MeSH
- antiflogistika nesteroidní * farmakokinetika farmakologie toxicita MeSH
- bolest farmakoterapie MeSH
- lékové interakce MeSH
- lidé MeSH
- metamizol * farmakokinetika farmakologie toxicita MeSH
- pyrazoly aplikace a dávkování farmakokinetika metabolismus MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Riociguat is a novel antihypertensive drug for the treatment of pulmonary hypertension. We present electrophoretic characterization, i.e. migration behavior of riociguat and metabolite M1 as support for optimized CZE/MS assay. Fundamental separation parameters, such as peak width, symmetry, and resolution are studied in a series of ammonium formate buffers within pH range 2.60-5.61. The narrow region of peak symmetry lies close to pH 4.0 for both analytes. Accordingly, the value of resolution maximizes in a background electrolyte adjusted to pH 4.10. Basic calibration parameters estimated from CZE experiments with absorption photometric and mass spectrometric detection of riociguat and metabolite M1 were evaluated. More than three orders lower LOD was achieved with high resolution mass spectrometric detection. The observed difference in the sensitivity of both detection techniques gives priority to the utilization of CZE/MS in practice. The values of dissociation constants of riociguat and metabolite M1, pKBH , were determined from CZE measurements in lithium formate and lithium acetate background electrolytes with constant ionic strength. The value of pKBH = 4.30 ± 0.02 for riociguat corresponds well to the value already presented in the literature. According to our observation, metabolite M1 behaves like a slightly stronger base with estimated pKBH = 4.40 ± 0.02.
- MeSH
- elektroforéza kapilární metody MeSH
- hmotnostní spektrometrie metody MeSH
- lidé MeSH
- limita detekce MeSH
- lineární modely MeSH
- pyrazoly analýza krev chemie metabolismus MeSH
- pyrimidiny analýza krev chemie metabolismus MeSH
- reprodukovatelnost výsledků MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
The androgen receptor (AR) is a steroid hormone receptor and its high expression and disruption of its regulation are strongly implicated in prostate cancer (PCa) development. One of the current therapies includes application of steroidal antiandrogens leading to blockade of the AR action by the abrogation of AR-mediated signaling. We introduced here novel 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridine-fused steroidal compounds, described their synthesis based on [8π+2π] cycloaddition reactions of diazafulvenium methides with different steroidal scaffolds and showed their biological evaluation in different prostate cancer cell lines in vitro. Our results showed the ability of novel compounds to suppress the expression of known androgen receptor targets, Nkx3.1 and PSA in two prostate cell lines, 22Rv1 and VCaP. Candidate compound diminished the transcription of AR-regulated genes in the reporter cell line in a concentration-dependent manner. Antiproliferative activity of the most promising steroid was studied by clonogenic assay and induction of apoptosis in treated cells was documented by immunoblot detection of cleaved PARP.
- MeSH
- androgenní receptory metabolismus MeSH
- antitumorózní látky chemická syntéza metabolismus farmakologie MeSH
- homeodoménové proteiny metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- nádory prostaty farmakoterapie MeSH
- pyrazoly chemická syntéza metabolismus farmakologie MeSH
- pyridiny chemická syntéza metabolismus farmakologie MeSH
- simulace molekulového dockingu MeSH
- steroidy chemická syntéza metabolismus farmakologie MeSH
- transkripční faktory metabolismus MeSH
- vazebná místa MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Plant cytosolic aldehyde dehydrogenases from family 2 (ALDH2s, EC 1.2.1.3) are non-specific enzymes and participate for example in the metabolism of acetaldehyde or biosynthesis of phenylpropanoids. Plant aminoaldehyde dehydrogenases (AMADHs, ALDH10 family, EC 1.2.1.19) are broadly specific and play an important role in polyamine degradation or production of osmoprotectants. We have tested imidazole and pyrazole carbaldehydes and their alkyl-, allyl-, benzyl-, phenyl-, pyrimidinyl- or thienyl-derivatives as possible substrates of plant ALDH2 and ALDH10 enzymes. Imidazole represents a building block of histidine, histamine as well as certain alkaloids. It also appears in synthetic pharmaceuticals such as imidazole antifungals. Biological compounds containing pyrazole are rare (e.g. pyrazole-1-alanine and pyrazofurin antibiotics) but the ring is often found as a constituent of many synthetic drugs and pesticides. The aim was to evaluate whether aldehyde compounds based on azole heterocycles are oxidized by the enzymes, which would further support their expected role as detoxifying aldehyde scavengers. The analyzed imidazole and pyrazole carbaldehydes were only slowly converted by ALDH10s but well oxidized by cytosolic maize ALDH2 isoforms (particularly by ALDH2C1). In the latter case, the respective Km values were in the range of 10-2000 μmol l-1; the kcat values appeared mostly between 0.1 and 1.0 s-1. The carbaldehyde group at the position 4 of imidazole was oxidized faster than that at the position 2. Such a difference was not observed for pyrazole carbaldehydes. Aldehydes with an aromatic substituent on their heterocyclic ring were oxidized faster than those with an aliphatic substituent. The most efficient of the tested substrates were comparable to benzaldehyde and p-anisaldehyde known as the best aromatic aldehyde substrates of plant cytosolic ALDH2s in vitro.
- MeSH
- aldehyddehydrogenasa metabolismus MeSH
- aldehydy chemie metabolismus MeSH
- hrách setý enzymologie MeSH
- imidazoly chemie metabolismus MeSH
- kukuřice setá enzymologie MeSH
- molekulární struktura MeSH
- oxidace-redukce MeSH
- pyrazoly chemie metabolismus MeSH
- Solanum lycopersicum enzymologie MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
A series of new pyrimidine-pyrazole hybrid molecules were designed as inhibitors of cyclin-dependent kinase 2. Designed compounds were docked using Glide and the compounds showing good score values and encouraging interactions with the residues were selected for synthesis. They were then evaluated using CDK2-CyclinA2 enzyme inhibition by a luminescent ADP detection assay. We show that of the 26 compounds synthesized and evaluated, at least 5 compounds were found to be highly potent (IC50 < 20 nm); which can be further optimized to have selectivity over other kinase isoforms.
- MeSH
- cyklin-dependentní kinasa 2 antagonisté a inhibitory metabolismus MeSH
- inhibiční koncentrace 50 MeSH
- inhibitory proteinkinas chemická syntéza metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- protein - isoformy antagonisté a inhibitory metabolismus MeSH
- pyrazoly chemie metabolismus MeSH
- pyrimidiny chemie MeSH
- racionální návrh léčiv * MeSH
- simulace molekulového dockingu MeSH
- terciární struktura proteinů MeSH
- vazebná místa MeSH
- vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Prezentujeme dvě kazuistiky dokumentující výhody využití selektivního A2A adenozinu (regadenoson) při zátěžových testech v nukleární kardiologii, kdy zátěž konvenčními technikami by byla nemožná nebo jen velmi obtížná. V prvním případě jsme u 59leté diabetičky po infarktu léčeném přímou angioplastikou zobrazili pomocí jednofotonové emisní tomografie (SPECT) kvantitativně rozsáhlou ischemii v povodí infarktové tepny. Rekoronarografie prokázala in-stent restenózu a bylo zvoleno kardiochirurgické řešení. V druhé kazuistice měl 55letý polymorbidní pacient již v minulosti prokázán uzávěr v povodí ramus circumflexus léčený konzervativně. Nyní byl odeslán na SPECT pro atypické bolesti na hrudi. Zátěžový test prokázal jen mírnou ischemii a byla opět doporučena konzervativní strategie.
We present two case reports, demonstrating advantages of selective A2A adenosine (regadenoson) for use as a stress test in nuclear cardiology, when conventional stress techniques may be impossible or very difficult. In the case 1, 59-year-old diabetic female patient with a history of prior myocardial infarction was treated by direct angioplasty. Single-photon emission computed tomography (SPECT) showed quantitative extent ischemia in the territory of infarcted vessel. Repeated coronary angiography revealed in-stent restenosis and patient underwent bypass graft surgery. In the case 2, 55-year-old male, with several co-morbidities, had a history of conservative treatment of the occlusion of the left circumflex artery. At present, he was referred for SPECT because of atypical chest pain. Stress test showed a mild ischemia only and conservative strategy was recommended again.
- MeSH
- agonisté adenosinového receptoru A2 * aplikace a dávkování farmakologie metabolismus MeSH
- chronická obstrukční plicní nemoc MeSH
- diabetes mellitus MeSH
- dyspnoe MeSH
- infarkt myokardu MeSH
- ischemie diagnóza terapie MeSH
- jednofotonová emisní výpočetní tomografie MeSH
- kardiologie * MeSH
- koronární cévy chirurgie MeSH
- koronární restenóza MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- morbidita MeSH
- nukleární lékařství * MeSH
- puriny aplikace a dávkování farmakologie metabolismus MeSH
- pyrazoly aplikace a dávkování farmakologie metabolismus MeSH
- radiofarmaka * farmakologie MeSH
- radionuklidy MeSH
- srdeční frekvence MeSH
- zobrazování myokardiální perfuze MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
The pyrazosulfuron-ethyl-degrading bacterium, designated as CW17, was isolated from contaminated soil near the warehouse of the factory producing pyrazosulfuron-ethyl in Changsha city, China. The strain CW17 was identified as Acinetobacter sp. based on analyses of 94 carbon source utilization or chemical sensitivity in Biolog microplates, conventional phenotypic characteristics, and 16S rRNA gene sequencing. When pyrazosulfuron-ethyl was provided as the sole carbon source, the effects of pyrazosulfuron-ethyl concentration, pH, and temperature on biodegradation were examined. The degradation rates of pyrazosulfuron-ethyl at initial concentrations of 5.0, 20.0, and 50.0 mg/L were 48.0%, 77.0%, and 32.6%, respectively, after inoculation for 7 days. The growth of the strain was inhibited at low pH buffers. The chemical degradation occurs much faster at low pH than at neutral and basic pH conditions. The degradation rate of pyrazosulfuron-ethyl at 30°C was faster than those at 20 and 37°C by CW17 strains. Two metabolites of degradation were analyzed by liquid chromatography-mass spectroscopy (LC/MS). Based on the identified products, strain CW17 seemed to be able to degrade pyrazosulfuron-ethyl by cleavage of the sulfonylurea bridge.
- MeSH
- Acinetobacter genetika izolace a purifikace metabolismus MeSH
- biodegradace MeSH
- fylogeneze MeSH
- herbicidy metabolismus MeSH
- molekulární sekvence - údaje MeSH
- půdní mikrobiologie MeSH
- pyrazoly metabolismus MeSH
- pyrimidiny metabolismus MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Geografické názvy
- Čína MeSH
V článku je podán přehled o nových antikoagulanciích – přímém inhibitoru trombinu dabigatranu a přímých inhibitorů faktoru Xa rivaroxabanu a apixabanu a jejich indikací podle nového doporučení 9. ACCP a odborných společností při prevenci tromboembolických komplikací po ortopedických operacích, při léčbě žilní trombózy a plicní embolie a při prevenci iktu nebo systémové embolizace u nemocných s nevalvulární fibrilací síní.
An overview of new anticoagulants – direct thrombin inhibitor dabigatran and direct FXa inhibitors rivaroxaban and apixaban and their indications according to the new Guidelines of the 9th ACCP and professional Societies for the prevention of thromboembolic complications after orthopedic surgery, for the treatment of venous thrombosis and pulmonary embolism and for the prevention of stroke or systemic embolisation in patients with atrial fibrillation.
- Klíčová slova
- apixaban, vývoj léčby,
- MeSH
- antithrombinové proteiny aplikace a dávkování kontraindikace metabolismus MeSH
- aplikace orální MeSH
- chemoprofylaxe metody normy MeSH
- dabigatran MeSH
- faktor Xa aplikace a dávkování kontraindikace MeSH
- fibrilace síní farmakoterapie komplikace MeSH
- financování organizované MeSH
- inhibitory faktoru Xa MeSH
- inhibitory koagulačních faktorů aplikace a dávkování kontraindikace metabolismus MeSH
- interakce mezi potravou a léky MeSH
- lidé MeSH
- morfoliny metabolismus terapeutické užití MeSH
- pooperační komplikace prevence a kontrola MeSH
- pyrazoly metabolismus terapeutické užití MeSH
- pyridony metabolismus terapeutické užití MeSH
- rivaroxaban MeSH
- thiofeny metabolismus terapeutické užití MeSH
- tromboembolie farmakoterapie prevence a kontrola MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Terapii diabetu diferencujeme dle etiopatogenetického mechanismu a posun v léčebných možnostech cukrovky je odvozen od nových patofyziologických poznatků. Výsledky velkých studií (UKPDS) posledních dvou desetiletí přispěly nejen k novým poznatkům o etiopatogenezi diabetu 2. typu, ale zásadním způsobem ovlivňují terapeutickou strategii, která je od té doby razantnější, agresivnější a komplexnější. Největším nedostatkem terapie diabetes mellitus 2. typu je skutečnost, že jsou často přehlíženy ostatní kardiometabolické rizikové faktory včetně terapie obezity a dyslipidémie. Recentně se však arzenál nových léčiv u diabetes mellitus 2. typu rozšířil o nová terapeutika – inkretinmimetika, inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-IV) (gliptiny), které jsou cíleny na inkretinový systém, analoga amylinu a (blokátor) kanabinoidního receptoru 1 (CB-1) (rimonabant) –, která jsou určitým příslibem zmíněných nenaplněných potřeb. Tyto látky navíc jsou příslibem minimalizace přírůstku hmotnosti bez ohrožení zlepšení glykemické kontroly, zahrnují korekci dyslipidémie, snižují riziko hypoglykémie. Jedná se však i o dalších nových látkách k léčbě diabetu 2. typu, u nichž se rovněž předpokládají obdobné klinické vlastnosti i nové terapeutické alternativy: jsou to např. inhibitory SGLT2 (Na+ glukózový ko-transportér), succinobucol, tagatóza, selektivní agonisté nukleárních receptorů PPAR, aktivátory glukokinázy i další experimentální látky ovlivňující metabolické změny u diabetes mellitus 2. typu. Nová léčiva nabízejí sice možnost simultánní terapeutické intervence na široké frontě metabolických a kardiovaskulárních rizik u diabetiků, ale tyto možnosti je nutno ověřit dalšími studiemi.
Diabetes management is differentiated using the ethiopatogenetic mechanism of the disease, so that any shifts in our therapeutic options are derived from new pathophysiological knowledge. The results of large-scale studies (such as UKPDS) from two most recent decades have not only contributed to new knowledge about the ethiopathogenesis of type 2 diabetes mellitus, but they have also had a fundamental impact on our treatment strategies which, since then, have become more penetrating, aggressive and comprehensive. One of the greatest deficits in the treatment of type 2 diabetes mellitus is the fact that other cardiometabolic risk factors including obesity and dyslipidemia are often overlooked. However, our inventory of drugs for the treatment of type 2 diabetes mellitus has recently been enriched by a number of new ones, such as incretin mimetics, DPP-IV inhibitors (gliptins) targeted at the incretin system, amylin analogues and CB-1 blockers (rimonabant), which are a promise for the said unfulfilled needs. In addition, these drugs carry a promise for minimising weight gain without compromising improvements in blood glucose control, for correcting dyslipidemia, as well as reducing the risk of hypoglycemia. Other new drugs for the treatment of type 2 diabetes have also been discussed, where similar clinical properties are anticipated, as well as the following new therapeutic alternatives: SGLT2 inhibitors, succinobucol, tagatose, selective agonists of nuclear receptors PPAR, GK activators and other experimental drugs effecting metabolic changes in type 2 diabetes mellitus. The new drugs offer various options for simultaneous therapeutic intervention along the wide range of metabolic and cardiovascular risks in patients with diabetes. However, these options will have to be subjected to testing in further studies.
- MeSH
- amyloid metabolismus terapeutické užití MeSH
- diabetes mellitus 2. typu etiologie farmakoterapie metabolismus MeSH
- dyslipidemie farmakoterapie metabolismus MeSH
- glukagonu podobný peptid 1 analogy a deriváty metabolismus terapeutické užití MeSH
- glukokinasa metabolismus terapeutické užití MeSH
- hexosy metabolismus terapeutické užití MeSH
- inzulin aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- obezita farmakoterapie metabolismus MeSH
- peptidy metabolismus terapeutické užití MeSH
- piperidiny metabolismus terapeutické užití MeSH
- probukol analogy a deriváty metabolismus terapeutické užití MeSH
- pyraziny metabolismus terapeutické užití MeSH
- pyrazoly metabolismus terapeutické užití MeSH
- receptory aktivované proliferátory peroxizomů agonisté terapeutické užití MeSH
- rizikové faktory MeSH
- triazoly metabolismus terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Metamizol je efektivní neopioidové analgetikům, které bylo původně zavedené do terapie již v roce 1922. S ohledem na vedlejší účinky ostatních příbuzných pyrazolonových derivátů bylo jeho použití podobně jako použití ostatních pyrazolonů podstatně omezeno. Později se používal v kombinaci se spazmolytiky ve směsném preparátu a teprve zcela nedávno se používá jako monokomponentní přípravek. Metamizol vykazuje výraznou analgetickou aktivitu, která je v ekvipotentních dávkách srovnatelná i s opioidními analgetiky jako tramadolem, pentazocinem a pethidinem. Kromě mohutného účinku analgetického vykazuje i významné antipyretické účinky stejně jako silnou spazmolytickou účinnost, bez vedlejších nepříjemných anticholinergních účinků. Spazmolytický účinek na hladký sval sfinkteru Odiho, močového traktu a žlučníku je srovnatelný s účinkem butylscopolaminu. Na rozdíl od aspirinu a ostatních nesteroidních antiflogistik nevykazuje však v klinickém dávkování žádnou antiflogistickou aktivitu. Podobně metamizol neměl ani ve vysokých dávkách žádný účinek na CNS, kardiovaskulární systém, renální ani metabolické funkce. Na druhé straně metamizol, podobně jako aspirin, vykazuje také v ýznačný antiagregační účinek. Metamizol je v podstatě proléčivo. Sám je prakticky neúčinný, ale v organizmu se konvertuje na dva účinné metabolity (4-metylaminoantipyrin a 4-aminoantipyrin). Metamizol se dobře absorbuje ze střeva a v krvi se objevují již prakticky pouze jeho metabolity. Biologická dostupnost pro tablety je 99 %. Aktivní metabolity se následně konvertují na neúčinné metabolity včetně příslušných acetylderivátů, u nichž je možno rozpoznat acetylační fenotyp. V terapii se metamizol dá využít, pokud se jeho analgetické účinnosti týká, při postoperační bolesti, při analgezii kontrolované pacientem (PCA), u nádorové bolesti a při bolestech různého původu (posttraumatická bolest, bolest při infarktu myokardu, kraniocerebrálním traumatu, invazivních diagnostických výkonech, stejně jako u bolesti neuromuskulárního původu, bolesti hlavy a při migréně. Spazmolytický účinek je velmi výhodný při různých kolikovitých stavech. Dále je metamizol vhodným antipyretikem jak u dospělých, tak u dětí. Vedlejší účinky jsou minimální. Neovlivňuje funkci jater, stejně jako neirituje sliznici žaludku a duodena. Oproti jiným pyrazolonům je nebezpečí agranulocytózy a aplastické anémie minimální. Lékové interakce jsou také minimální. Pouze při součas- ném podávání metamizolu a cyklosporinu je potřeba hladiny cyklosporinu pravidelně kontrolovat.
Metamizol is an effective, non-opioid analgesics which was originally introduced to the therapy in the year 1922. However, with the reference to the side effects of other related pyrazolone derivatives its administration, similarly as the usage of other pyrazolones, was significantly limited. Later, metamizol has been used, usually mixed, with spasmolytic agents and quite recently it has been introduced as a mono-component medicament. Metamizol proved to be a very effective analgesic. When administered in equipotent doses, it had its effects comparable to various opioid analgesics, such as tramadol, pentazocine and pethidine. Beside the strong analgesic effect, it produces also significant antipyretic and splasmolytic effects without the adverse, unpleasant anticholinergic impact. Its spasmo- lytic effect on the smooth muscle of the sphincter Oddi, urinary tract, and the gal bladder is comparable to the effects of buthylscopolamine. Unlike aspirin and other nonsteroidal antiinflammatory drugs it has, however, no antiinflam- matory activity when administered in clinical doses. Similarly, metamizol has no effect on the CNS, cardiovascular system, renal and metabolic functions. On the other hand, metamizol, like aspirin, has got a significant effect on the aggregation of platelets. Metamizol is basically a prodrug. The parent substance is not effective before its conversion into two active metabolites (4-methylaninoantipyrine and 4-aminoantipyrine) in the body. Metamizol is well absorbed from the small intestine but only two above mentioned active metabolites and no parent drug can be detected in the blood. The active metabolites are consequently metabolised to ineffective metabolites including the relevant acetylderiva- tives, in which the acetylation phenotypes can be distinguished. In the therapy, metamizol can be used, as an analgesic, at post-surgical pain, patient’s controlled analgesia (PCA), at the cancer’s pain and in the pains of different origin (post-traumatic pain, the pain at myocardial infarction, craniocerebral trauma, and the invasive diagnostic interven- tions), as well as at he pain of neuromuscular origin, headache and migraine. Its spasmolytic effect in connection with a strong analgesic activity is very useful at various colic attacks. Further, metamizol is a useful antipyretic both in the adults and children. Its adverse effects are not pronounced and drug interactions are minimal. Only when metamizol is administered together with cyclosporine, the blood levels of the last substance should be regularly checked.
