BACKGROUND: Association of congestive heart failure (CHF) and chronic kidney disease (CKD) worsens the patient's prognosis and results in poor survival rate. The aim of this study was to examine if addition of endothelin type A (ETA) receptor antagonist to the angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEi) will bring additional beneficial effects in experimental rats. METHODS: CKD was induced by 5/6 renal mass reduction (5/6 NX) and CHF was elicited by volume overload achieved by creation of aorto-caval fistula (ACF). The follow-up was 24 weeks after the first intervention (5/6 NX). The treatment regimens were initiated 6 weeks after 5/6 NX and 2 weeks after ACF creation. RESULTS: The final survival in untreated group was 15%. The treatment with ETA receptor antagonist alone or ACEi alone and the combined treatment improved the survival rate to 64%, 71% and 75%, respectively, however, the difference between the combination and either single treatment regimen was not significant. The combined treatment exerted best renoprotection, causing additional reduction in albuminuria and reducing renal glomerular and tubulointerstitial injury as compared with ACE inhibition alone. CONCLUSIONS: Our results show that treatment with ETA receptor antagonist attenuates the CKD- and CHF-related mortality, and addition of ETA receptor antagonist to the standard blockade of RAS by ACEi exhibits additional renoprotective actions.
- MeSH
- antagonisté endotelinového receptoru A * farmakologie terapeutické užití MeSH
- chronická renální insuficience * komplikace farmakoterapie metabolismus MeSH
- endotelin-1 metabolismus MeSH
- inhibitory ACE farmakologie terapeutické užití MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- ledviny MeSH
- píštěle * metabolismus MeSH
- potkani transgenní MeSH
- receptor endotelinu A metabolismus MeSH
- renin-angiotensin systém MeSH
- srdeční selhání * farmakoterapie etiologie metabolismus MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Endothelin 1 (ET-1) seems essential in salt-dependent hypertension, and activation of ETA receptors causes renal vasoconstriction. However, the response in the renal medulla and the role of tissue NO availability has never been adequately explored in vivo. We examined effects of ETA and ETB receptor blockade (atrasentan and BQ788) on blood pressure (MAP), medullary blood flow (MBF) and medullary tissue NO. Effects of systemic and intramedullary blocker application were compared in anesthetized normotensive ET-1-pretreated Sprague-Dawley rats (S-D), in salt-dependent hypertension (HS/UNX) and in spontaneously hypertensive rats (SHR). Total renal blood flow (RBF) was measured using a Transonic renal artery probe, MBF as laser-Doppler flux, and tissue NO signal using selective electrodes. In normotensive rats ET-1 significantly increased MAP, decreased RBF (-20%) and renal medullary NO. In HS/UNX rats atrasentan decreased MAP and increased medullary NO, earlier and more profoundly with intravenous infusion. In SHR atrasentan decreased MAP, more effectively with intravenous infusion; the increase in tissue NO (∼10%) was similar with both routes; however, only intramedullary atrasentan increased MBF. No consistent responses to BQ788 were seen. We confirmed dominant role of ETA receptors in regulation of blood pressure and renal hemodynamics in normotensive and hypertensive rats and provided novel evidence for the role of ETA in control of intrarenal NO bioavailability in salt-dependent and spontaneous hypertension. Under conditions of activation of the endothelin system ETB stimulation preserved medullary perfusion.
- MeSH
- antagonisté endotelinového receptoru A farmakologie terapeutické užití MeSH
- antagonisté endotelinového receptoru B farmakologie terapeutické užití MeSH
- antihypertenziva farmakologie terapeutické užití MeSH
- atrasentan farmakologie terapeutické užití MeSH
- eliminace ledvinami účinky léků MeSH
- endotelin-1 farmakologie terapeutické užití MeSH
- hemodynamika účinky léků MeSH
- hypertenze farmakoterapie metabolismus MeSH
- krevní tlak účinky léků MeSH
- ledviny účinky léků metabolismus MeSH
- modely nemocí na zvířatech MeSH
- oligopeptidy farmakologie terapeutické užití MeSH
- oxid dusnatý metabolismus MeSH
- piperidiny farmakologie terapeutické užití MeSH
- potkani inbrední SHR MeSH
- potkani Sprague-Dawley MeSH
- receptor endotelinu A účinky léků MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Závěrečná zpráva o řešení grantu Agentury pro zdravotnický výzkum MZ ČR
Nestr.
Recent studies in humans have revealed the limits of renin angiotensin system (RAS) blockade in the treatment and prevention of hypertensive organ damage. Endothelin type A (ETA) receptors and epoxyeicosanoid acids (EETs) play an important role in this process. We hypothesize that combined ETA blockade and increased availability of EETs, by soluble epoxyde hydrolase (sEH) inhibition, will decrease blood pressure and lead to prevention or regression of hypertensive organ damage. TGR (mRen2)27 hypertensive rats (TGR) after 5/6 nephrectomy (5/6NX) will be treated with the combination of ETA blocker atrasentan and sEH inhibitor c-AUCB. This will be compared to standard RAS blockade. Normotensive HanSD rats and sham-operated TGR will serve as controls. Short term and long term protocols with immediate or delayed treatment will be used. Expected results: Combined ETA blockade and sEH inhibition will potentially be a new effective pharmacological approach for the treatment of hypertension and/or prevention of the hypertensive organ damage, or regression of a damage already established.
Nedávné klinické studie u lidí narazily na omezení blokády renin-angiotensinového systému (RAS) v léčbě a prevenci hypertenzního orgánového poškození. Endotelinové receptory typu A (ETA) a epoxyeikosatrienové kyseliny (EETs) v tomto procesu hrají důležitou roli. Předpokládáme, že kombinovaná blokáda ETA a zvýšená dostupnost EETs, dosažená inhibicí solubilní epoxydové hydrolázy (sEH), sníží krevní tlak a povede k prevenci nebo regresi hypertenzního orgánového poškození. Hypertenzní kmen potkanů TGR (mRen2)27 (TGR) po 5/6 nefrektomii (5/6)NX bude léčen kombinací ETA blokátoru atrasentanu a sEH inhibitoru c-AUCB. Výsledky budou porovnány se strandardní blokádou RAS. Normotenzní HanSD potkani a TGR po zdánlivé nefrektomii budou sloužit jako kontroly. Léčba bude probíhat podle krátkodobých a dlouhodobých protokolů s okamžitou nebo odloženou léčbou. Očekávané výsledky: Kombinovaná blokáda ETA a sEH bude potenciálně efektivním farmakologickým postupem v léčbě hypertenze a/nebo prevence hypertenzního orgánového poškození, případně regrese poškození již vzniklého.
- MeSH
- antagonisté endotelinového receptoru A terapeutické užití MeSH
- antagonisté receptorů pro angiotenzin terapeutické užití MeSH
- epoxid hydrolasy antagonisté a inhibitory MeSH
- hypertenze farmakoterapie komplikace MeSH
- kombinovaná farmakoterapie metody MeSH
- lidé MeSH
- modely nemocí na zvířatech MeSH
- potkani transgenní MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- srovnávací studie MeSH
- Konspekt
- Patologie. Klinická medicína
- NLK Obory
- farmakoterapie
- angiologie
- NLK Publikační typ
- závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR
BACKGROUND: We evaluated and compared the effects of sparsentan, a dual endothelin type A (ETA) and angiotensin II type 1 receptor antagonist, with those of the angiotensin II type 1 receptor antagonist irbesartan in patients with primary FSGS. METHODS: In this phase 2, randomized, double-blind, active-control Efficacy and Safety of Sparsentan (RE-021), a Dual Endothelin Receptor and Angiotensin Receptor Blocker, in Patients with Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS): A Randomized, Double-blind, Active-Control, Dose-Escalation Study (DUET), patients aged 8-75 years with biopsy-proven FSGS, eGFR>30 ml/min per 1.73 m2, and urinary protein-to-creatinine ratio (UP/C) ≥1.0 g/g received sparsentan (200, 400, or 800 mg/d) or irbesartan (300 mg/d) for 8 weeks, followed by open-label sparsentan only. End points at week 8 were reduction from baseline in UP/C (primary) and proportion of patients achieving FSGS partial remission end point (FPRE) (UP/C: ≤1.5 g/g and >40% reduction [secondary]). RESULTS: Of 109 patients randomized, 96 received study drugs and had baseline and week 8 UP/C measurements. Sparsentan-treated patients had greater reductions in UP/C than irbesartan-treated patients did when all doses (45% versus 19%; P=0.006) or the 400 and 800 mg doses (47% versus 19%; P=0.01) were pooled for analysis. The FSGS partial remission end point was achieved in 28% of sparsentan-treated and 9% of irbesartan-treated patients (P=0.04). After 8 weeks of treatment, BP was reduced with sparsentan but not irbesartan, and eGFR was stable with both treatments. Overall, the incidence of adverse events was similar between groups. Hypotension and edema were more common among sparsentan-treated patients but did not result in study withdrawals. CONCLUSIONS: Patients with FSGS achieved significantly greater reductions in proteinuria after 8 weeks of sparsentan versus irbesartan. Sparsentan was safe and well tolerated.
- MeSH
- antagonisté endotelinového receptoru A aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- blokátory receptoru 1 pro angiotenzin II aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- dvojitá slepá metoda MeSH
- fokálně segmentální glomeruloskleróza farmakoterapie moč MeSH
- irbesartan aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- kreatinin moč MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mladý dospělý MeSH
- proteinurie farmakoterapie moč MeSH
- senioři MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mladý dospělý MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- klinické zkoušky, fáze II MeSH
- multicentrická studie MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- randomizované kontrolované studie MeSH
- MeSH
- antagonisté endotelinového receptoru A aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- blokátory receptoru 1 pro angiotenzin II aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- dvojitá slepá metoda MeSH
- fokálně segmentální glomeruloskleróza * etiologie etnologie farmakoterapie patofyziologie MeSH
- glukokortikoidy terapeutické užití MeSH
- imunosupresivní léčba MeSH
- irbesartan aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- proteinurie farmakoterapie MeSH
- senioři MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- senioři MeSH
- Publikační typ
- randomizované kontrolované studie MeSH
Hypertension in obesity is associated with increased insulin resistance, vascular mass and body mass index (BMI). The purpose of the study was to visualize endothelin-1 (ET-1) mediated constriction in arteries isolated from subcutaneous adipose tissue from obese hypertensive women previously operated by gastric bypass. Functional studies were conducted in a microvascular myograph. Expressed as percentage of contraction elicited by 124 mM KCl concentration-response curves for ET-1 were shifted leftward in arteries from obese hypertensive patients compared to healthy normotensive subjects. The vasodilator response to the ET-1 antagonist BQ123 (1 microM) was significantly higher in arteries from obese hypertensive patients (p<0.001). BQ123 induced relaxation was inhibited by NO synthase inhibitor L-NAME (0.1 nM). Preincubation with BQ123 enhanced the relaxation induced by acetylcholine (ACh; 0.1 nM - 0.1 mM) (p<0.001), but not that induced by NO donor sodium nitroprusside (SNP; 0.1 nM - 0.1 mM), in arteries from obese hypertensive patients. The present study show that hypertension yet prevail after gastric bypass surgery and the ET(A) receptor antagonist BQ123 may be a useful tool in reducing blood pressure in obese hypertensive patients.
- MeSH
- antagonisté endotelinového receptoru A farmakologie terapeutické užití MeSH
- cévní endotel účinky léků metabolismus MeSH
- cyklické peptidy farmakologie terapeutické užití MeSH
- hypertenze farmakoterapie metabolismus chirurgie MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- obezita farmakoterapie metabolismus chirurgie MeSH
- orgánové kultury - kultivační techniky MeSH
- receptor endotelinu A fyziologie MeSH
- tuková tkáň krevní zásobení účinky léků metabolismus MeSH
- vazodilatace účinky léků fyziologie MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
- žaludeční bypass trendy MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Chronic kidney disease (CKD) is a life-threatening disease arising as a frequent complication of diabetes, obesity and hypertension. Since it is typically undetected for long periods, it often progresses to end-stage renal disease. CKD is characterized by the development of progressive glomerulosclerosis, interstitial fibrosis and tubular atrophy along with a decreased glomerular filtration rate. This is associated with podocyte injury and a progressive rise in proteinuria. As endothelin-1 (ET-1) through the activation of endothelin receptor type A (ET(A)) promotes renal cell injury, inflammation, and fibrosis which finally lead to proteinuria, it is not surprising that ET(A) receptors antagonists have been proven to have beneficial renoprotective effects in both experimental and clinical studies in diabetic and non-diabetic CKD. Unfortunately, fluid retention encountered in large clinical trials in diabetic CKD led to the termination of these studies. Therefore, several advances, including the synthesis of new antagonists with enhanced pharmacological activity, the use of lower doses of ET antagonists, the addition of diuretics, plus simply searching for distinct pathological states to be treated, are promising targets for future experimental studies. In support of these approaches, our group demonstrated in adult subtotally nephrectomized Ren-2 transgenic rats that the addition of a diuretic on top of renin-angiotensin and ET(A) blockade led to a further decrease of proteinuria. This effect was independent of blood pressure which was normalized in all treated groups. Recent data in non-diabetic CKD, therefore, indicate a new potential for ET(A) antagonists, at least under certain pathological conditions.
- MeSH
- antagonisté endotelinového receptoru A farmakologie terapeutické užití MeSH
- antihypertenziva farmakologie terapeutické užití MeSH
- chronická renální insuficience metabolismus prevence a kontrola MeSH
- diuretika farmakologie terapeutické užití MeSH
- endotelin-1 antagonisté a inhibitory metabolismus MeSH
- hypertenze farmakoterapie metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- receptor endotelinu A metabolismus MeSH
- renin-angiotensin systém účinky léků fyziologie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- přehledy MeSH
Plicní hypertenze je syndrom charakterizovaný zvýšením tlaku v plicnici. Plicní arteriální hypertenze (PAH) je onemocnění malých plicních cév vedoucí k prekapilární plicní hypertenzi, bez léčby k progresi a posléze k pravostrannému srdečnímu selhání. K hodnocení prognózy nemocných se užívá řada parametrů, které korespondují se symptomy, zátěžovou kapacitou a funkcí pravé komory. V běžné klinické praxi dnes užívané modely byly validovány pro odhad prognózy v době stanovení diagnózy. Analýza přežití nemocných ve švédském registru ukazuje, že jednoduchý soubor proměnných lze úspěšně použít také k reevaluaci nemocných s PAH v průběhu sledování při léčbě. Tak lze velmi efektivně dokumentovat progresi onemocnění. Také v oblasti testování nových léčiv pro PAH se dnes klade velký důraz na doklad ovlivnění prognózy pacientů. Je proto snaha i u tohoto vzácného onemocnění komponovat dlouhodobé studie s relativně vysokým počtem pacientů, jejichž cílem není pouze průkaz ovlivnění zátěžové kapacity, hemodynamiky a funkční třídy, ale především morbidity a mortality nemocných, tedy rizika progrese onemocnění. V rozsáhlých randomizovaných studiích s tímto uspořádáním byl nedávno úspěšně testován tkáňově specifický duální antagonista receptorů pro endotelin macitentan a perorální agonista prostacyklinových receptorů selexipag.
- Klíčová slova
- macitentan, selexipag,
- MeSH
- acetamidy MeSH
- antagonisté endotelinového receptoru A terapeutické užití MeSH
- antagonisté endotelinového receptoru B terapeutické užití MeSH
- antihypertenziva MeSH
- familiární plicní arteriální hypertenze * diagnóza farmakoterapie mortalita MeSH
- inhibitory fosfodiesteras terapeutické užití MeSH
- klinické zkoušky jako téma MeSH
- lidé MeSH
- plicní hypertenze * diagnóza klasifikace patologie terapie MeSH
- prekurzory léčiv MeSH
- prognóza * MeSH
- progrese nemoci MeSH
- pyraziny MeSH
- pyrimidiny MeSH
- receptory prostaglandinů účinky léků MeSH
- sulfonamidy MeSH
- test chůzí MeSH
- zohlednění rizika * MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- MeSH
- antagonisté endotelinového receptoru A * aplikace a dávkování farmakokinetika škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- antagonisté endotelinového receptoru B * aplikace a dávkování farmakokinetika škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- dvojitá slepá metoda MeSH
- hospitalizace * MeSH
- lidé MeSH
- longitudinální studie MeSH
- pacienti hospitalizovaní MeSH
- plicní hypertenze * farmakoterapie MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- registrace MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- multicentrická studie MeSH
Plicní arteriální hypertenze (PAH) je velmi vzácné onemocnění, které však má zpravidla velmi nedobrou prognózu. Až do zavedení cílené specifické léčby jsme neměli k dispozici prakticky žádný způsob efektivní léčby. Poslední dvě dekády však naše terapeutické možnosti Zásadně změnily. Ačkoli kauzální léčbu stále nemáme, jsou dnes k dispozici nejméně čtyři lékové skupiny ovlivňující patofyziologickě mechanismy, které se na vzniku PAH podílejí. Díky tomu jsme schopni osud našich nemocných alespoň do určité míry zlepšit.
- Klíčová slova
- macitentan, Opsumit, studie SERAPHIN, epoprostenol i.v. podání, epoprostenol - termostabilní roztok, Veletri,
- MeSH
- antagonisté endotelinového receptoru A * aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- časná diagnóza MeSH
- centralizované nemocniční služby MeSH
- familiární plicní arteriální hypertenze * diagnóza farmakoterapie MeSH
- hodnotící studie jako téma MeSH
- klinické zkoušky jako téma MeSH
- kombinovaná farmakoterapie MeSH
- lidé MeSH
- morbidita MeSH
- mortalita MeSH
- parenterální infuze * metody škodlivé účinky využití MeSH
- plicní hypertenze * diagnóza farmakoterapie MeSH
- prognóza MeSH
- prostaglandiny * aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
