BACKGROUND: An unmet need exists for focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) treatment. In an 8-week, phase 2 trial, sparsentan, a dual endothelin-angiotensin receptor antagonist, reduced proteinuria in patients with FSGS. The efficacy and safety of longer-term treatment with sparsentan for FSGS are unknown. METHODS: In this phase 3 trial, we enrolled patients with FSGS (without known secondary causes) who were 8 to 75 years of age; patients were randomly assigned to receive sparsentan or irbesartan (active control) for 108 weeks. The surrogate efficacy end point assessed at the prespecified interim analysis at 36 weeks was the FSGS partial remission of proteinuria end point (defined as a urinary protein-to-creatinine ratio of ≤1.5 [with protein and creatinine both measured in grams] and a >40% reduction in the ratio from baseline). The primary efficacy end point was the estimated glomerular filtration rate (eGFR) slope at the time of the final analysis. The change in eGFR from baseline to 4 weeks after the end of treatment (week 112) was a secondary end point. Safety was also evaluated. RESULTS: A total of 371 patients underwent randomization: 184 were assigned to receive sparsentan and 187 to receive irbesartan. At 36 weeks, the percentage of patients with partial remission of proteinuria was 42.0% in the sparsentan group and 26.0% in the irbesartan group (P = 0.009), a response that was sustained through 108 weeks. At the time of the final analysis at week 108, there were no significant between-group differences in the eGFR slope; the between-group difference in total slope (day 1 to week 108) was 0.3 ml per minute per 1.73 m2 of body-surface area per year (95% confidence interval [CI], -1.7 to 2.4), and the between-group difference in the slope from week 6 to week 108 (i.e., chronic slope) was 0.9 ml per minute per 1.73 m2 per year (95% CI, -1.3 to 3.0). The mean change in eGFR from baseline to week 112 was -10.4 ml per minute per 1.73 m2 with sparsentan and -12.1 ml per minute per 1.73 m2 with irbesartan (difference, 1.8 ml per minute per 1.73 m2; 95% CI, -1.4 to 4.9). Sparsentan and irbesartan had similar safety profiles, and the frequency of adverse events was similar in the two groups. CONCLUSIONS: Among patients with FSGS, there were no significant between-group differences in eGFR slope at 108 weeks, despite a greater reduction in proteinuria with sparsentan than with irbesartan. (Funded by Travere Therapeutics; DUPLEX ClinicalTrials.gov number, NCT03493685.).

• MeSH
• biologické markery MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• fokálně segmentální glomeruloskleróza * komplikace   farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• hodnoty glomerulární filtrace MeSH
• indukce remise MeSH
• irbesartan * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• kreatinin MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• proteinurie * farmakoterapie   etiologie   MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

BACKGROUND: Sparsentan, a novel, non-immunosuppressive, single-molecule, dual endothelin angiotensin receptor antagonist, significantly reduced proteinuria versus irbesartan, an angiotensin II receptor blocker, at 36 weeks (primary endpoint) in patients with immunoglobulin A nephropathy in the phase 3 PROTECT trial's previously reported interim analysis. Here, we report kidney function and outcomes over 110 weeks from the double-blind final analysis. METHODS: PROTECT, a double-blind, randomised, active-controlled, phase 3 study, was done across 134 clinical practice sites in 18 countries throughout the Americas, Asia, and Europe. Patients aged 18 years or older with biopsy-proven primary IgA nephropathy and proteinuria of at least 1·0 g per day despite maximised renin-angiotensin system inhibition for at least 12 weeks were randomly assigned (1:1) to receive sparsentan (target dose 400 mg oral sparsentan once daily) or irbesartan (target dose 300 mg oral irbesartan once daily) based on a permuted-block randomisation method. The primary endpoint was proteinuria change between treatment groups at 36 weeks. Secondary endpoints included rate of change (slope) of the estimated glomerular filtration rate (eGFR), changes in proteinuria, a composite of kidney failure (confirmed 40% eGFR reduction, end-stage kidney disease, or all-cause mortality), and safety and tolerability up to 110 weeks from randomisation. Secondary efficacy outcomes were assessed in the full analysis set and safety was assessed in the safety set, both of which were defined as all patients who were randomly assigned and received at least one dose of randomly assigned study drug. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT03762850. FINDINGS: Between Dec 20, 2018, and May 26, 2021, 203 patients were randomly assigned to the sparsentan group and 203 to the irbesartan group. One patient from each group did not receive the study drug and was excluded from the efficacy and safety analyses (282 [70%] of 404 included patients were male and 272 [67%] were White) . Patients in the sparsentan group had a slower rate of eGFR decline than those in the irbesartan group. eGFR chronic 2-year slope (weeks 6-110) was -2·7 mL/min per 1·73 m2 per year versus -3·8 mL/min per 1·73 m2 per year (difference 1·1 mL/min per 1·73 m2 per year, 95% CI 0·1 to 2·1; p=0·037); total 2-year slope (day 1-week 110) was -2·9 mL/min per 1·73 m2 per year versus -3·9 mL/min per 1·73 m2 per year (difference 1·0 mL/min per 1·73 m2 per year, 95% CI -0·03 to 1·94; p=0·058). The significant reduction in proteinuria at 36 weeks with sparsentan was maintained throughout the study period; at 110 weeks, proteinuria, as determined by the change from baseline in urine protein-to-creatinine ratio, was 40% lower in the sparsentan group than in the irbesartan group (-42·8%, 95% CI -49·8 to -35·0, with sparsentan versus -4·4%, -15·8 to 8·7, with irbesartan; geometric least-squares mean ratio 0·60, 95% CI 0·50 to 0·72). The composite kidney failure endpoint was reached by 18 (9%) of 202 patients in the sparsentan group versus 26 (13%) of 202 patients in the irbesartan group (relative risk 0·7, 95% CI 0·4 to 1·2). Treatment-emergent adverse events were well balanced between sparsentan and irbesartan, with no new safety signals. INTERPRETATION: Over 110 weeks, treatment with sparsentan versus maximally titrated irbesartan in patients with IgA nephropathy resulted in significant reductions in proteinuria and preservation of kidney function. FUNDING: Travere Therapeutics.

• MeSH
• antagonisté receptorů pro angiotenzin škodlivé účinky   MeSH
• chronické selhání ledvin * MeSH
• dospělí MeSH
• dvojitá slepá metoda MeSH
• IgA nefropatie * farmakoterapie   MeSH
• irbesartan škodlivé účinky   MeSH
• lidé MeSH
• proteinurie farmakoterapie   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

Sorption of pharmaceuticals, which can occur in soils, may differ when present in a soil solution as a single compound or in a solution with other pharmaceuticals. Therefore, the sorption isotherms described by the Freundlich equations were evaluated for 6 compounds, which were applied in solutions of a single pharmaceutical, two pharmaceuticals or all pharmaceuticals to seven soils. Study mainly focused on a behavior of fexofenadine and irbesartan that occurred in soils in 3 forms (cationic, zwitter-ionic or neutral, anionic). Sorption of both compounds slightly increased (in some soils) when applied together, largely increased when applied with carbamazepine (neutral), and extremely increased when applied in solutions with citalopram (strongly sorbed cation), which could be explained by a cooperative multilayer sorption on soil constituents. On the other hand, sorption of both compounds moderately decreased when applied with clindamycin (cation and neutral) or sulfamethoxazole (neutral or anion). The magnitude of an increase or decrease in the Freundlich sorption coefficient (KF) for a particular compound depended on soil conditions, a form of compound's molecule and its interaction with molecules of other compounds. Despite sorption being influenced by other compound(s) in solution, the KF coefficients evaluated for a particular compound under the different conditions were mostly correlated with the same soil properties: KF,CAR with an organic carbon content, KF,CIT and KF,CLI with a base cation saturation, KF,SUL with hydrolytic acidity, and KF,FEX and KF,IRB with sorption complex saturation.

• MeSH
• adsorpce MeSH
• citalopram MeSH
• irbesartan MeSH
• karbamazepin analýza   MeSH
• klindamycin MeSH
• látky znečišťující půdu * analýza   MeSH
• půda * MeSH
• sulfamethoxazol MeSH
• terfenadin analogy a deriváty   MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

BACKGROUND: We evaluated and compared the effects of sparsentan, a dual endothelin type A (ETA) and angiotensin II type 1 receptor antagonist, with those of the angiotensin II type 1 receptor antagonist irbesartan in patients with primary FSGS. METHODS: In this phase 2, randomized, double-blind, active-control Efficacy and Safety of Sparsentan (RE-021), a Dual Endothelin Receptor and Angiotensin Receptor Blocker, in Patients with Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS): A Randomized, Double-blind, Active-Control, Dose-Escalation Study (DUET), patients aged 8-75 years with biopsy-proven FSGS, eGFR>30 ml/min per 1.73 m2, and urinary protein-to-creatinine ratio (UP/C) ≥1.0 g/g received sparsentan (200, 400, or 800 mg/d) or irbesartan (300 mg/d) for 8 weeks, followed by open-label sparsentan only. End points at week 8 were reduction from baseline in UP/C (primary) and proportion of patients achieving FSGS partial remission end point (FPRE) (UP/C: ≤1.5 g/g and >40% reduction [secondary]). RESULTS: Of 109 patients randomized, 96 received study drugs and had baseline and week 8 UP/C measurements. Sparsentan-treated patients had greater reductions in UP/C than irbesartan-treated patients did when all doses (45% versus 19%; P=0.006) or the 400 and 800 mg doses (47% versus 19%; P=0.01) were pooled for analysis. The FSGS partial remission end point was achieved in 28% of sparsentan-treated and 9% of irbesartan-treated patients (P=0.04). After 8 weeks of treatment, BP was reduced with sparsentan but not irbesartan, and eGFR was stable with both treatments. Overall, the incidence of adverse events was similar between groups. Hypotension and edema were more common among sparsentan-treated patients but did not result in study withdrawals. CONCLUSIONS: Patients with FSGS achieved significantly greater reductions in proteinuria after 8 weeks of sparsentan versus irbesartan. Sparsentan was safe and well tolerated.

• MeSH
• antagonisté endotelinového receptoru A aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• blokátory receptoru 1 pro angiotenzin II aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• dvojitá slepá metoda MeSH
• fokálně segmentální glomeruloskleróza farmakoterapie   moč   MeSH
• irbesartan aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• kreatinin moč   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• proteinurie farmakoterapie   moč   MeSH
• senioři MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze II MeSH
• multicentrická studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

• MeSH
• antagonisté endotelinového receptoru A aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• blokátory receptoru 1 pro angiotenzin II aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• dvojitá slepá metoda MeSH
• fokálně segmentální glomeruloskleróza * etiologie   etnologie   farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• glukokortikoidy terapeutické užití   MeSH
• imunosupresivní léčba MeSH
• irbesartan aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• proteinurie farmakoterapie   MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• randomizované kontrolované studie MeSH

Irbesartan patří do skupiny blokátorů receptorů AT1 pro angiotenzin II. V preklinických studiích byl pozorován příznivý vliv irbesartanu na funkci ledvin, který je zřejmě zprostředkován pleiotropními mechanismy (antioxidační, protizánětlivé, antiaterosklerotické působení, inhibice zesílení bazální membrány glomerulů, inhibice hypertrofizace buněk proximálního tubulu aj.); dokumentován byl rovněž příznivý vliv irbesartanu na toleranci glukózy. Přínos irbesartanu u hypertoniků s diabetes mellitus a nefropatií byl následně potvrzen i v klinických studiích, především ve studiích IRMA 2 a IDNT. V České republice je tak irbesartan schválen k léčbě esenciální arteriální hypertenze a rovněž k terapii onemocnění ledvin u dospělých pacientů s hypertenzí a diabetes mellitus 2. typu.

Irbesartan belongs to the group of the angiotensin II AT1 receptor blockers. In preclinical trials, beneficial effect of irbesartan on renal function has been documented which is presumably mediated through pleiotropic mechanisms (antioxidative, anti-inflammatory, antiatherosclerotic effect, inhibition of glomerular basal membrane thickening, inhibition of proximal tubular cells hypertrophication etc.). Apart from this, irbesartan has been shown to have beneficial effect on glucose tolerance as well. Consequently, benefit of irbesartan in patients with arterial hypertension, diabetes mellitus and nephropathy has been demonstrated in clinical trials, particularly the IRMA-2 and IDNT. In the Czech Republic, irbesartan has been registered for the treatment of essential arterial hypertension as well as the treatment of kidney disease in adults with arterial hypertension and type 2 diabetes mellitus.

• MeSH
• antihypertenziva farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• bifenylové sloučeniny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• blokátory receptoru 1 pro angiotenzin II farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• diabetes mellitus * farmakoterapie   MeSH
• diabetické nefropatie * farmakoterapie   prevence a kontrola   MeSH
• hypertenze farmakoterapie   MeSH
• irbesartan MeSH
• komplikace diabetu farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• renální insuficience prevence a kontrola   MeSH
• tetrazoly farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Diabetická nefropatie je nejčastější příčinou chronického selhání ledvin vyžadujícího náhradu funkce ledvin. Inhibice systému renin-angiotenzin antagonisty angiotenzinu u diabetiků 2. typu zpomaluje, ale nezastavuje progresi chronické renální insuficience. Sekvenční blokáda systému renin-angiotenzin (antagonisty angiotenzinu a inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu nebo antagonisty angiotenzinu a inhibitory reninu) není účinnější než monoterapie antagonisty angiotenzinu a je spojena s vyšším výskytem hyperkalémie a zvýšeným kardiovaskulárním rizikem. V současné době jsou v klinických studiích testovány léky ovlivňující mj. renální hemodynamiku (blokátory receptorů pro endotelin), zánět (inhibitory CCR2, který je jedním z chemokinových receptorů, v tomto případě jde o receptor pro chemokin nazývaný MCP-I, neboli monocyte chemoattractant peptide-1) a glomerulosklerózu a intersticiální fibrózu (monoklonální protilátky proti TGFβ). K výraznému zlepšení renální i kardiovaskulární prognózy pacientů s diabetickou nefropatií v budoucnu pravděpodobně povede kombinace více terapeutických postupů ovlivňujících různé patogenetické mechanismy progrese renální insuficience.

Diabetic nephropathy is the commonest cause of dialysis-dependent chronic renal failure Inhibition of the renin-angiotensin system by angiotensin antagonists in type 2 diabetes slows down, but does not stop the progression of chronic renal failure. Sequential blockade of the renin-angiotensin system (with angiotensin antagonists and inhibitors of angiotensin converting enzyme, or with angiotensin antagonists and renin inhibitors) is not more effective compared to monotherapy with angiotensin antagonists and is associated with higher occurrence of hyperkalemia and increased cardiovascular risk. Currently new drugs with the potential impact on renal haemodynamics (endothelin antagonists), inflammation (CCR2 inhibitors) and glomerulosclerosis and interstitial fibrosis (anti-TGFbeta antibodies) are tested in clinical studies. Combination of multiple interventions targeting different pathogenic pathways may more effectively block the mechanisms of progression of chronic renal failure in diabetic nephropathy.

• Klíčová slova
• studie IDNT, studie RENAAL, avosentan, studie ASCEND, bardoxolon, MCP-1,
• MeSH
• albuminurie farmakoterapie   komplikace   MeSH
• antihypertenziva terapeutické užití   MeSH
• atrasentan MeSH
• bifenylové sloučeniny škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• blokátory receptoru 1 pro angiotenzin II škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• chronické selhání ledvin * farmakoterapie   komplikace   prevence a kontrola   MeSH
• diabetes mellitus 2. typu * komplikace   MeSH
• diabetické nefropatie * farmakoterapie   prevence a kontrola   MeSH
• endotelin-1 antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• endoteliny antagonisté a inhibitory   fyziologie   MeSH
• inhibitory ACE terapeutické užití   MeSH
• irbesartan MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• kyselina olenalová analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• oxidační stres účinky léků   MeSH
• proteinurie farmakoterapie   komplikace   MeSH
• pyridiny škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• pyrimidiny škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• pyrrolidiny škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• receptor endotelinu A fyziologie   MeSH
• receptor endotelinu B fyziologie   MeSH
• receptory CCR2 terapeutické užití   MeSH
• renin-angiotensin systém fyziologie   MeSH
• tetrazoly škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Fibrilace síní (FIS) je nejčastější setrvalou arytmií. Je spojena se zvýšenou morbiditou, mortalitou a se sníženou kvalitou života. Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a sartany redukují morbiditu a mortalitu u pacientů se srdečním selháním, cévním onemocněním a hypertenzí. Ve studii TRACE u nemocných s chronickým srdečním selháním snížila léčba trandolaprilem výskyt FIS o 55 %. Studie u nemocných s hypertenzí ukazují snížení výskytu nové FIS asi o třetinu. Tento fakt byl jasně demonstrován ve studii LIFE s poklesem o 33 %. Naopak studie HOPE či TRANSCEND efekt ramiprilu a/nebo telmisartanu na výskyt FIS u nemocných s ischemickou chorobou srdeční neprokázaly. Studie ACTIVE I hodnotila léčbu irbesartanem oproti placebu u 9016 pacientů s FIS. V primárním cíli, který zahrnoval infarkt myokardu, cévní mozkovou příhodu a vaskulární úmrtí, nebyl nalezen rozdíl. Podobně studie GISSI-AF neprokázala efekt valsartanu na udržení sinusového rytmu po kardioverzi u 1442 pacientů. Uvádíme doporučení Evropské kardiologické společnosti pro tzv. upstream terapii u pacientů s FIS.

Atrial fibrillation is the most common sustained arrhythmia. It is associated with increased morbidity mortality and decreased quality of life. Anglotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers reduce morbidity and mortality in patients with heart failure, vascular disease, and hypertension. The TRACE study demonstrated a 55% decrease of atrial fibrillation in patients with chronic heart failure treated with trandolapril. Treatment of hypertension with ACE-I orARB shows a decrease of new oncet of atrial fibrillation by one third, which was confirmed by the LIFE study - 33% decrease of new onset of atrial fibrillation. In contrast the HOPE and TRANSCEND studies did not confirm any effect of ramipril and/or telmisartan in patients with atrial fibrillation. The ACTIVE I study tested irbesartan versus placebo in 9016 patients with atrial fibrillation. Primary endpoint - myocardial infarction, stroke and vascular death - were not different. The largest post-cardioversion study - GISSI-AF trial - did not confirm the effect on maintenance of Sinus rhytm in 1442 patients after cardioversion for atrial fibrillation. The guidelines of the European Society of Cardiology for upstream therapy in atrial fibrillation are included.

• Klíčová slova
• síňová remodelace, upstream terapie,
• MeSH
• beta blokátory terapeutické užití   MeSH
• blokátory receptoru 1 pro angiotenzin II terapeutické užití   MeSH
• cévní mozková příhoda farmakoterapie   komplikace   MeSH
• dysfunkce levé srdeční komory farmakoterapie   MeSH
• fibrilace síní farmakoterapie   klasifikace   mortalita   MeSH
• financování organizované MeSH
• hypertenze farmakoterapie   komplikace   MeSH
• inhibitory ACE terapeutické užití   MeSH
• irbesartan MeSH
• ischemická choroba srdeční farmakoterapie   komplikace   MeSH
• lidé MeSH
• primární prevence MeSH
• renin-angiotensin systém účinky léků   MeSH
• sekundární prevence MeSH
• valsartan MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• Klíčová slova
• rolofylline,
• MeSH
• abciximab MeSH
• antikoagulancia MeSH
• dabigatran MeSH
• elektrická defibrilace metody   trendy   MeSH
• irbesartan MeSH
• kongresy jako téma MeSH
• lidé MeSH
• ticagrelor MeSH
• tiklopidin analogy a deriváty   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• studie CHARM, studie ELITE II, studie RENAAL, studie IDNT, studie MARVAL,
• MeSH
• antagonisté receptorů pro angiotenzin terapeutické užití   MeSH
• atenolol terapeutické užití   MeSH
• blokátory receptoru 1 pro angiotenzin II terapeutické užití   MeSH
• cévní mozková příhoda MeSH
• diabetes mellitus 2. typu MeSH
• diabetické nefropatie farmakoterapie   MeSH
• hypertenze farmakoterapie   MeSH
• hypertrofie levé komory srdeční farmakoterapie   komplikace   MeSH
• infarkt myokardu farmakoterapie   MeSH
• irbesartan MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• losartan terapeutické užití   MeSH
• srdeční selhání farmakoterapie   MeSH
• valsartan MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• randomizované kontrolované studie MeSH