BACKGROUND: Dilated cardiomyopathy (DCM) is a major cause of heart failure and carries a high mortality rate. Myocardial recovery in DCM-related heart failure patients is highly variable, with some patients having little or no response to standard drug therapy. A genome-wide association study may agnostically identify biomarkers and provide novel insight into the biology of myocardial recovery in DCM. METHODS: A genome-wide association study for change in left ventricular ejection fraction was performed in 686 White subjects with recent-onset DCM who received standard pharmacotherapy. Genome-wide association study signals were subsequently functionally validated and studied in relevant cellular models to understand molecular mechanisms that may have contributed to the change in left ventricular ejection fraction. RESULTS: The genome-wide association study identified a highly suggestive locus that mapped to the 5'-flanking region of the CDCP1 (CUB [complement C1r/C1s, Uegf, and Bmp1] domain containing protein 1) gene (rs6773435; P=7.12×10-7). The variant allele was associated with improved cardiac function and decreased CDCP1 transcription. CDCP1 expression was significantly upregulated in human cardiac fibroblasts (HCFs) in response to the PDGF (platelet-derived growth factor) signaling, and knockdown of CDCP1 significantly repressed HCF proliferation and decreased AKT (protein kinase B) phosphorylation. Transcriptomic profiling after CDCP1 knockdown in HCFs supported the conclusion that CDCP1 regulates HCF proliferation and mitosis. In addition, CDCP1 knockdown in HCFs resulted in significantly decreased expression of soluble ST2 (suppression of tumorigenicity-2), a prognostic biomarker for heart failure and inductor of cardiac fibrosis. CONCLUSIONS: CDCP1 may play an important role in myocardial recovery in recent-onset DCM and mediates its effect primarily by attenuating cardiac fibrosis.

• MeSH
• antigeny nádorové terapeutické užití   MeSH
• celogenomová asociační studie MeSH
• dilatační kardiomyopatie * metabolismus   MeSH
• fibróza MeSH
• funkce levé komory srdeční MeSH
• lidé MeSH
• molekuly buněčné adheze metabolismus   MeSH
• srdeční selhání * MeSH
• tepový objem MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

A dissertation that focused on the role of cancer/testis antigens in oncogenesis and in the treatment of cancer.

• MeSH
• antigeny nádorové terapeutické užití   MeSH
• antitumorózní látky MeSH
• karcinogeneze MeSH
• nádory etiologie   terapie   MeSH
• testis MeSH
• Check Tag
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• vysokoškolské kvalifikační práce MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• urologie
• andrologie

• MeSH
• antigen CTLA-4 MeSH
• antigeny nádorové terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky aplikace a dávkování   klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• nádorové biomarkery fyziologie   metabolismus   MeSH
• nádory plic genetika   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * diagnóza   patologie   MeSH
• protinádorové látky imunologicky aktivní klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Ačkoli v obraně proti nádorům je imunitní systém většinou mnohem méně úspěšný než v obraně proti infekcím, v poslední době byly objasněny příčiny této skutečnosti a byly nalezeny způsoby, jak protinádorovou účinnost imunitního systému výrazně zlepšit. Byla identifikována řada více či méně specifických nádorových antigenů, byly objasněny mnohé buněčné a molekulární mechanismy, kterými se nádory brání proti imunitním zbraním. Velký význam mělo formulování a potvrzení platnosti hypotézy imunitní editace nádorů vysvětlující komplikované vztahy mezi nádory a imunitním systémem. Pro teoretické poznání tohoto vztahu bylo důležité objasnění několika úrovní tlumivých mechanismů, jimiž imunitní systém může paradoxně nádory chránit. Poznatky základního výzkumu vedly konečně k vývoji účinných imunoterapeutických postupů, které jsou nadále zdokonalovány a mohou se stát v blízké budoucnosti hlavními metodami protinádorové terapie.

Although the immune system is usually much less efficient in defense against tumors as compared to defense against infections, recent discoveries elucidated the causes of this phenomenon and made it possible to improve the efficiency of anti-tumor immune mechanisms. A number of more or less specific tumor antigens have been identified and several mechanisms involved in resistance of tumors to the immune weapons have been discovered. The formulation of tumor immune editing hypothesis and its validation was essential for current understanding of the complex relationship between the tumor and the immune system. The identification of several levels of immunosuppressive mechanisms has been crucial for understanding of the paradoxical phenomenon of immune protection of tumors. Decades of basic research culminated in development of efficient immunotherapeutic approaches which, after further improvements, have the potential to became major tools of anti-tumor therapies.

• MeSH
• antigeny nádorové imunologie   klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• imunitní dozor * fyziologie   imunologie   MeSH
• imunitní systém imunologie   účinky léků   MeSH
• imunoterapie * dějiny   metody   trendy   MeSH
• kombinovaná terapie * metody   trendy   MeSH
• kontrolní body buněčného cyklu genetika   imunologie   MeSH
• lékařská onkologie metody   trendy   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky imunologie   terapeutické užití   MeSH
• nemoci imunitního systému komplikace   metabolismus   MeSH
• onkolytická viroterapie metody   trendy   MeSH
• protinádorové vakcíny imunologie   terapeutické užití   MeSH
• Retroviridae genetika   imunologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Imunologické postupy se čím dále silněji uplatňují v profylaxi a léčbě nádorů. Jednou ze strategií, které jsou prověřovány, je užití vakcín zaměřených proti nádorově specifickým antigenům či onkogenním virům. Jsou dvojího typu, profylaktické a terapeutické. Největšího dosavadního úspěchu bylo dosaženo při vývoji a širokém uplatnění profylaktických očkovacích látek proti nádorům, jež jsou virového původu. Terapeutických vakcín, které jsou ve vývoji a jsou testovány v klinických studiích, je několik druhů. Mezi nimi dominují vakcíny na bázi peptidů, nukleových kyselin, dendritických buněk, rekombinantních virů a usmrcených, geneticky upravených nádorových buněk. Výhody a nevýhody každého z uváděných přístupů jsou krátce diskutovány. Cílem probíhajícího výzkumu je nalezení nejvhodnějšího způsobu jejich použití.

Immunological approaches are playing an increasing role in the prophylaxis and therapy of malignant tumors. One of the strategies which are under investigation aims at the development of vaccines directed against tumor-specific antigens or oncogenic viruses. There are two types of anticancer vaccines: prophylactic and therapeutic. Thus far the most significant success has been achieved in the prevention of cancers of viral origin. Several kinds of therapeutic vaccines are presently tested in clinical trials. These include vaccines based on peptides, nucleic acids, dendritic cells, recombinant viruses and killed, genetically modified whole cancer cells. Advantages and disadvantages of each of these different prepartions are briefly discussed. It is the aim of the present research to find out the optimal way of their application.

• MeSH
• antigen CTLA-4 * imunologie   terapeutické užití   MeSH
• antigeny nádorové * klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• dendritické buňky imunologie   MeSH
• DNA vakcíny genetika   imunologie   terapeutické užití   MeSH
• herpesvirové vakcíny terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nádorové buňky kultivované imunologie   MeSH
• protinádorové vakcíny * dějiny   klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• rekombinantní proteiny imunologie   terapeutické užití   MeSH
• subjednotkové vakcíny klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• T-lymfocyty cytologie   imunologie   účinky léků   MeSH
• virové vakcíny klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Intratumorózní imunoterapie používá vlastní nádor jako vakcínu. Přímá injikace malých množství imunostimulátorů do nádoru umožňuje vytvoření účinné koncentrace in situ a snižuje jejich nežádoucí účinky. Námi vyvinutý terapeutický přístup zesiluje účinek primárního ataku nádorů na úrovni vrozené imunity a vytváří příznivé podmínky pro antigenní prezentaci a zapojení imunity získané.

Intratumoral immunotherapy is based on the use of autologous tumor as a vaccine. Direct injection of small amount of immunostimulators into the tumor creates effective concentrations in situ and decreases their side effects. Our therapeutic approach amplifies the primary effect of innate immunity and creates favourable conditions for involvement of adaptive immunity.

• MeSH
• antigeny nádorové aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• antitumorózní látky aplikace a dávkování   klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• imunoterapie * dějiny   metody   trendy   MeSH
• kombinovaná terapie metody   trendy   MeSH
• lidé MeSH
• melanom farmakoterapie   MeSH
• nádory slinivky břišní farmakoterapie   MeSH
• subjednotkové vakcíny aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• toll-like receptor 9 * agonisté   aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• způsoby aplikace léků * MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• MeSH
• antigeny nádorové terapeutické užití   MeSH
• bronchogenní karcinom * terapie   MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• imunoterapie MeSH
• lidé MeSH
• nádorové biomarkery antagonisté a inhibitory   genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

The MAGNOLIA study, investigating the concept of perioperative immunotherapy in muscle- invasive bladder cancer, was prematurely terminated. The lessons learned that should be considered before initiating and conducting future clinical trials in this field are highlighted.

• MeSH
• adjuvantní chemoterapie MeSH
• antigeny nádorové terapeutické užití   MeSH
• cystektomie MeSH
• dvojitá slepá metoda MeSH
• imunoterapie * MeSH
• invazivní růst nádoru MeSH
• klinické zkoušky, fáze II jako téma MeSH
• lidé MeSH
• nádorové proteiny terapeutické užití   MeSH
• nádory močového měchýře farmakoterapie   patologie   chirurgie   MeSH
• předčasné ukončení klinických zkoušek MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• rekombinantní proteiny terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Východiská: Potenciál neoantigénov v indukcii protinádorovej imunitnej odpovede je už desaťročia známy, avšak prvé neoantigénové vakcíny boli vyvinuté len nedávno. Rozvoj genomických a proteomických metód umožnil popis somatických mutácií v nádore a imunogénnosť korešpondujúcich neoantigénov môže byť predpovedaná in silico prípadne in vitro. Kombinácia neoantigénovej vakcinácie so správnym imunologickým postupom umožňuje docieliť regresiu nádoru. Štúdie neoantigénových vakcín na modelových organizmoch dokazujú vysokú účinnosť postupu a dokonca prvé klinické štúdie zaznamenávajú úspech. Cieľ: Cieľom je priblížiť význam neoantigénových vakcín v personalizovanej protinádorovej liečbe a objasniť mechanizmus ich prípravy. Článok popisuje typy mutácií s potenciálom expresie imunogénnych neoantigénov nutných pre tvorbu efektívnej vakcíny a približuje aj ostatné procesy nutné k aktivácii T bunkovej protinádorovej odpovede pacienta. Predovšetkým je zameraný na identifikáciu vysokopravdepodobných neoantigénových sekvencií aplikáciou metód sekvenovania novej generácie a hmotnostnej spektrometrie (mass spectrometry - MS), čo je pre tvorbu vakcíny kľúčové. V článku je popísaný princíp proteogenomickej platformy, ktorá vznikla na našom pracovisku za účelom konfidentnej identifikácie mutantných peptidov v biologickom materiáli. Zmieňuje sa aj o možnosti kvantifikácie neoantigénov MS metódami monitorovania vybraných reakcií (selected reaction monitoring - SRM) a SWATH (sequential windowed acquisition of all theoretical fragment ion spectra). Potenciál neoantigénovej vakcinácie v protinádorovej terapii dokazujú úspešné klinické štúdie zhrnuté v závere článku.

Background: Although immune responses to "cancer neoantigens" have been known for decades, the first neoantigen vaccines emerged only very recently. Current developments in genomics and proteomics have enabled descriptions of tumor mutational landscapes, and the immunogenicity of corresponding neoantigens can now be predicted either in silico or in vitro. Cancer regression could be achieved via a combination of neoantigen vaccination and an appropriate immunology approach. Research in model organisms and the results of initial clinical trials of neoantigen vaccines have shown them to be effective. Purpose: We aim to emphasize the importance of neoantigen vaccines in personalized cancer treatment and describe their preparation. We summarize mutations leading to expression of an immunogenic antigen necessary for vaccine development. The processes leading to activation of T-cell anticancer immunity in a patient are briefly introduced. We especially focus on the identification of high confidence neoantigens by next-generation sequencing (NGS) and mass spectrometry (MS), which is key element in the process of designing neoantigen vaccines. Briefly, we describe a proteogenomic platform for confident identification of mutant peptides in biological material. We mention the possibility of neoantigen quantification in biological material using mass spectrometry such as SRM (selected reaction monitoring) and SWATH (sequential windowed acquisition of all theoretical fragment ion spectra). Successful clinical studies demonstrating the potential of neoantigen vaccination in personalized cancer treatment are summarized at the end of the paper.

• MeSH
• antigeny nádorové terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nádory * imunologie   terapie   MeSH
• protinádorové vakcíny * MeSH
• vakcinace metody   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Východiska: Základem léčby časných nebo lokálně pokročilých stadií nemalobuněčného karcinomu plic (non-small cell lung cancer – NSCLC) je chirurgická resekce, event. radioterapie. V případě inoperabilního či metastatického postižení je léčba paliativní systémová. Celosvětově představuje NSCLC nejčastější příčinu úmrtí v souvislosti s nádorovým onemocněním a dlouhodobě vyvstává potřeba nových terapeutických přístupů. Důkazy o úloze protinádorové aktivity imunitního systému vyvolaly v posledních letech nový zájem o imunoterapii, a to i v léčbě NSCLC. Předmětem vývoje a klinického hodnocení jsou různé strategie vakcinace s cílem posílení imunitní odpovědi a antigen-nespecifická imunomodulace. V této oblasti se dostávají do klinické praxe tzv. checkpoint inhibitory blokující inhibiční imunologické synapse jak cytotoxického T lymfocytárního antigenu 4 (CTLA-4) či proteinu programované buněčné smrti a jeho ligandu (PD-1, PD-L1). Mimo vývoj inovativních léčiv je významným cílem v oblasti imunoterapie solidních malignit identifikace a klinická aplikace efektivních biomarkerů odpovědi na protinádorovou imunoterapii a hodnocení přínosu kombinace imunoterapie s klasickými léčebnými metodami jako chemoterapie, radioterapie a s cílenou léčbou. Cíl: Cílem tohoto sdělení je 1. popsat základní imunobiologii NSCLC v kontextu inovativních imunomodulačních terapeutik, 2. popsat strategii a shrnout terapeutické výsledky protinádorových vakcín u NSCLC z klinických hodnocení fáze III, 3. shrnout výsledky terapie checkpoint inhibitory u NSCLC a 4. nastínit aktuální výzvy v oblasti imunoterapie NSCLC.

Background: The treatment of early or locally advanced stages of non-small cell lung cancer (NSCLC) is based on surgical resection or radiotherapy. Metastatic disease is always incurable, treatment is palliative, systemic based on chemotherapy or target therapy. NSCLC is the most common cause of cancer-related death worldwide, and new therapeutic approaches are needed. Based on the emerging data on the role of immune system in shaping of tumor outbreak and outcome, immunotherapy is currently in the center of interest of cancer research and therapy of solid cancers including NSCLC. Various anti-cancer vaccination approaches and antigen-independent immunomodulatory drugs are being developed and trialed. The most advanced in terms of approaching clinical practice are the so-called checkpoint inhibitors blocking cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) or programmed cell death of the protein and its ligand (PD-1, PD-L1). Beside innovative drug development, the field of cancer immunotherapy focuses on the identification and clinical application of effective biomarkers of clinical efficacy and on the evaluation of combinations of immunotherapeutic drugs or with classical anti-cancer approaches, such as chemotherapy, radiotherapy or with targeted therapy. Aim: In this review, we summarize basic principles of immnobiology of NSCLC in the context of innovative immunotherapeutics, strategy and phase III results of anti-cancer vaccines in NSCLC, results of NSCLC treatment with checkpoint inhibitors, and current challenges in immunotherapy of lung cancers.

• MeSH
• antigeny nádorové terapeutické užití   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• imunoterapie klasifikace   metody   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• kombinovaná terapie MeSH
• lidé MeSH
• membránové glykoproteiny terapeutické užití   MeSH
• monoklonální protilátky aplikace a dávkování   klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• nádorové biomarkery fyziologie   metabolismus   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   MeSH
• protinádorové vakcíny klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH