• Klíčová slova
• inhibitory HIV kapsidy,
• MeSH
• fixní kombinace léků MeSH
• humanizované monoklonální protilátky MeSH
• inhibitory HIV fúze aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory HIV-integrasy aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory reverzní transkriptasy aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• látky proti HIV * aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• rilpivirin aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• vysoce aktivní antiretrovirová terapie metody   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Vyhodnocení lékových interakcí s navržením správného řešení může být v některých případech komplikované. Při interpretaci je nezbytné uvažovat nad interakcemi farmaceutickými, farmakodynamickými a farmakokinetickými. Je důležité správně posoudit potenciál léčiva interagovat nejen na metabolické úrovni, ale i na úrovni absorpce, distribuce a zejména eliminace. V článku jsou diskutovány základní interakce inhibitorů integrázy používaných u HIV pacientů. Na příkladu z klinické praxe je demonstrováno řešení takové interakce.

Evaluation of drug interactions and offering the most suitable solution may be complicated in some cases. Pharmaceutical, pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions should be considered in the interpretation. It is important to properly assess the potential of drug to interact not only at the metabolic level but also at the level of absorption, distribution and especially elimination. The article discusses the basic interactions of integrase inhibitors used in HIV patients. The solution of such an interaction is shown on the example from clinical practice.

• MeSH
• AIDS * farmakoterapie   MeSH
• diabetes mellitus 2. typu farmakoterapie   MeSH
• inhibitory HIV-integrasy aplikace a dávkování   farmakokinetika   farmakologie   MeSH
• lékové interakce * MeSH
• lidé MeSH
• metformin aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• mladý dospělý MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• MeSH
• HIV infekce * diagnóza   farmakoterapie   virologie   MeSH
• inhibitory HIV-integrasy farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory HIV-proteasy farmakologie   imunologie   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory syntézy nukleových kyselin farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory virových proteáz farmakologie   imunologie   terapeutické užití   MeSH
• léky s prodlouženým účinkem MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• RNA virová účinky léků   MeSH
• vakcíny proti AIDS MeSH
• virová nálož účinky léků   MeSH
• vysoce aktivní antiretrovirová terapie metody   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

HIV-1 persists lifelong in memory cells of the immune system as latent provirus that rebounds upon treatment interruption. Therefore, the latent reservoir is the main target for an HIV cure. Here, we studied the direct link between integration site and transcription using LEDGINs and Barcoded HIV-ensembles (B-HIVE). LEDGINs are antivirals that inhibit the interaction between HIV-1 integrase and the chromatin-tethering factor LEDGF/p75. They were used as a tool to retarget integration, while the effect on HIV expression was measured with B-HIVE. B-HIVE tracks insert-specific HIV expression by tagging a unique barcode in the HIV genome. We confirmed that LEDGINs retarget integration out of gene-dense and actively transcribed regions. The distance to H3K36me3, the marker recognized by LEDGF/p75, clearly increased. LEDGIN treatment reduced viral RNA expression and increased the proportion of silent provirus. Finally, silent proviruses obtained after LEDGIN treatment were located further away from epigenetic marks associated with active transcription. Interestingly, proximity to enhancers stimulated transcription irrespective of LEDGIN treatment, while the distance to H3K36me3 only changed after treatment with LEDGINs. The fact that proximity to these markers are associated with RNA expression support the direct link between provirus integration site and viral expression.

• MeSH
• buněčné linie MeSH
• chromatin metabolismus   MeSH
• histony metabolismus   MeSH
• HIV-1 účinky léků   genetika   metabolismus   MeSH
• inhibitory HIV-integrasy farmakologie   MeSH
• integrace viru * účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• mezibuněčné signální peptidy a proteiny MeSH
• proviry genetika   MeSH
• regulace exprese virových genů * účinky léků   MeSH
• RNA virová metabolismus   MeSH
• umlčování genů * MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Biktegravir (BIC) je nový inhibitor integrázy HIV 1 i HIV 2 druhé generace. V únoru 2018 byl schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v kombinaci s emtricitabinem a tenofovir alafenamidem (BIC/F/TAF – 50/200/25 mg, Biktarvy®) pro léčbu dospělých osob s infekcí HIV 1. Podává se jedna tableta jednou denně. Jeho účinnost, bezpečnost, snášenlivost a lékové interakce byly hodnoceny ve čtyřech (GS-US-380-1489, 1490, 1844 a 1878) studiích s použitím srovnatelného komparátoru – dolutegraviru či inhibitoru proteázy u předléčených pacientů. Indikací BIC/F/TAF je infekce HIV 1 u osob dosud neléčených nebo u dříve léčených bez známek selhání před-chozího režimu a bez prokázané rezistence na některou komponentu. Ve sledovaném období 96 týdnů nebyly zjištěny rezistence na BIC. Další studie, včetně poregistračních, probíhají

Bictegravir (BIC) is a novel, second generation HIV 1 and HIV 2 integrase strand transfer inhibitor. In February 2018, it has been approved by the Food and Drug Administration (FDA) in combination with emtricitabine and tenofovir alafenamide (BIC/F/TAF – 50/200/25 mg, Biktarvy®) for the treatment of adult patients with HIV 1 infection. It is administered with one tablet once daily. Its efficiency, safety, tolerability and drug interactions were elucidated in four (GS-US-380-1489, 1490, 1844 and 1878) studies using a comparator ‒ dolute-gravir, or protease inhibitor in naïve patients. The indications of BIC/F/TAF include HIV 1 infection in treatment naïve patients, or in previously treated patients with no signs of failure of the previous regimen and without a proven resistance to any component. In the period 96 weeks, no resistance to BIC was found. Other studies, including the post marketing ones, are underway.

• Klíčová slova
• Biktarvy, studie GS-US-380,
• MeSH
• adenin * analogy a deriváty   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• fixní kombinace léků MeSH
• heterocyklické sloučeniny tetra- a více cyklické * farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• HIV * účinky léků   MeSH
• inhibitory HIV-integrasy farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• látky proti HIV * farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• léková rezistence MeSH
• lidé MeSH
• tenofovir * farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

To understand the persistence of latently HIV-1 infected cells in virally suppressed infected patients, a number of in vitro models of HIV latency have been developed. In an attempt to mimic the in vivo situation as closely as possible, several models use primary cells and replication-competent viruses in combination with antiretroviral compounds to prevent ongoing replication. Latency is subsequently measured by HIV RNA and/or protein production after cellular activation. To discriminate between pre- and post-integration latency, integrase inhibitors are routinely used, preventing novel integrations upon cellular activation. Here, we show that this choice of antiretrovirals may still cause a bias of pre-integration latency in these models, as unintegrated HIV DNA can form and directly contribute to the levels of HIV RNA and protein production. We further show that the addition of reverse transcriptase inhibitors effectively suppresses the levels of episomal HIV DNA (as measured by 2-LTR circles) and decreases the levels of HIV transcription. Consequently, we show that latency levels described in models that only use integrase inhibitors may be overestimated. The inclusion of additional control conditions, such as 2-LTR quantification and the addition of reverse transcriptase inhibitors, is crucial to fully elucidate the actual levels of post-integration latency.

• MeSH
• aktivace lymfocytů MeSH
• benzoxaziny farmakologie   MeSH
• biologické modely MeSH
• CD4-pozitivní T-lymfocyty imunologie   virologie   MeSH
• DNA virů antagonisté a inhibitory   biosyntéza   genetika   MeSH
• HIV infekce farmakoterapie   imunologie   virologie   MeSH
• HIV-1 účinky léků   fyziologie   MeSH
• inhibitory HIV-integrasy farmakologie   MeSH
• inhibitory HIV-proteasy farmakologie   MeSH
• inhibitory reverzní transkriptasy farmakologie   MeSH
• integrace viru účinky léků   MeSH
• latence viru účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• nevirapin farmakologie   MeSH
• primární buněčná kultura MeSH
• raltegravirum kalicum farmakologie   MeSH
• replikace viru účinky léků   MeSH
• reportérové geny MeSH
• ritonavir farmakologie   MeSH
• virové proteiny antagonisté a inhibitory   biosyntéza   genetika   MeSH
• zelené fluorescenční proteiny genetika   metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Moderní antiretrovirová léčba a preventivní opatření se dnes považují za hlavní metody kontroly pandemie AIDS (acquired immune deficiency syndrome, syndrom získané imunodeficience). Od přípravků prvních generací se liší podstatně příznivějšími farmakokinetickými/farmakodynamickými vlastnostmi, vyšší rezistenční bariérou a obecně lepší tolerancí. Celodenní kombinovanou léčbu dnes v optimálním případě představuje jedna tableta podávaná jednou denně. Antiretrovirová léčba je pojištěncům v České republice hrazena v plném rozsahu. Za poslední dva roky zaregistrovala Evropská léková agentura pět antiretrovirotik, další nejméně čtyři jsou v pořadí. Racionální antiretrovirová léčba se neustále vyvíjí a zlepšuje v důsledku probíhajících klinických studií. Celosvětově existuje několik doporučených postupů léčby infekce HIV (human immunodeficiency virus, virus lidského imunodeficitu)/AIDS. Jejich inovace v České republice probíhá každé 2–3 roky, přičemž se přihlíží ke specifikům naší populace a zdravotnického systému. Základem jsou nukleos(t)i­­dové inhibitory HIV reverzní transkriptázy spolu s inhibitory HIV integrázy nebo s potencovanými inhibitory HIV proteázy, alternativně pak nenukleosidové inhibitory HIV reverzní transkriptázy, inhibitory fúze a vstupu do CD4+ buňky. Infekce HIV u vysoce adherentních osob se díky kombinované antiretrovirové léčbě stala chronickým léčitelným, ale zatím nevyléčitelným onemocněním. Zásadně se změnila kvalita života, došlo ke snížení morbidity na oportunní infekce i k poklesu mortality. Predikovaná délka života vysoce adherentních HIV‑pozitivních osob se v současné době téměř neliší od běžné populace.

Current antiretroviral therapy and preventive measures are still the essential option to control the AIDS (acquired immune deficiency syndrome) pandemic. Compared with the first available drugs, current drugs have considerably more favourable pharmacokinetic/pharmacodynamic effects, a higher resistance barrier, and generally better tolerance. All‑day combination therapy today consists of only one tablet a day in optimal cases. Antiretroviral therapy is fully covered by insurance companies in the Czech Republic. During the last 2 years, there were 5 medications registered in the European Medicines Agency and at least 4 more are expected. Rational antiretroviral treatment (ART) is constantly evolving and improving as a result of continuing clinical trials. Worldwide, there are several guidelines for treatment of HIV (human immunodeficiency virus) infection/AIDS. Their innovation in the Czech Republic takes place every 2–3 years, taking into account the specificities of our population and health system. They are mainly based on nucleos(t)ide HIV reverse transcriptase inhibitors, along with HIV integrase inhibitors or boosted HIV protease inhibitors. Alternatively, non‑nucleoside HIV‑reverse transcriptase inhibitors, fusion inhibitors, and inhibitors of the entry into CD4+ cells are used. HIV infection in highly adherent people, thanks to combination anti­retroviral therapy, has become a chronic, treatable but not yet curable disease. Fundamental improvement in the quality of life has been associated with reduction in morbidity caused by opportunistic infections, as well as mortality. The predicted life span of highly adherent HIV+ people at present barely differs from that of general population.

• MeSH
• antiretrovirové látky * farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• CD4-pozitivní T-lymfocyty MeSH
• HIV infekce * farmakoterapie   patofyziologie   prevence a kontrola   MeSH
• inhibitory HIV-integrasy aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory HIV-proteasy aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory reverzní transkriptasy aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• preexpoziční profylaxe MeSH
• směrnice pro lékařskou praxi jako téma MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

OBJECTIVES: The objective of this study was to define the natural genotypic variation of the HIV-1 integrase gene across Europe for epidemiological surveillance of integrase strand-transfer inhibitor (InSTI) resistance. METHODS: This was a multicentre, cross-sectional study within the European SPREAD HIV resistance surveillance programme. A representative set of 300 samples was selected from 1950 naive HIV-positive subjects newly diagnosed in 2006-07. The prevalence of InSTI resistance was evaluated using quality-controlled baseline population sequencing of integrase. Signature raltegravir, elvitegravir and dolutegravir resistance mutations were defined according to the IAS-USA 2014 list. In addition, all integrase substitutions relative to HXB2 were identified, including those with a Stanford HIVdb score ≥ 10 to at least one InSTI. To rule out circulation of minority InSTI-resistant HIV, 65 samples were selected for 454 integrase sequencing. RESULTS: For the population sequencing analysis, 278 samples were retrieved and successfully analysed. No signature resistance mutations to any of the InSTIs were detected. Eleven (4%) subjects had mutations at resistance-associated positions with an HIVdb score ≥ 10. Of the 56 samples successfully analysed with 454 sequencing, no InSTI signature mutations were detected, whereas integrase substitutions with an HIVdb score ≥ 10 were found in 8 (14.3%) individuals. CONCLUSIONS: No signature InSTI-resistant variants were circulating in Europe before the introduction of InSTIs. However, polymorphisms contributing to InSTI resistance were not rare. As InSTI use becomes more widespread, continuous surveillance of primary InSTI resistance is warranted. These data will be key to modelling the kinetics of InSTI resistance transmission in Europe in the coming years.

• MeSH
• genetická variace MeSH
• genotyp MeSH
• HIV infekce farmakoterapie   epidemiologie   virologie   MeSH
• HIV-1 účinky léků   genetika   MeSH
• HIV-integrasa genetika   MeSH
• inhibitory HIV-integrasy farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• počet CD4 lymfocytů MeSH
• průřezové studie MeSH
• rizikové faktory MeSH
• sekvenční analýza DNA MeSH
• surveillance populace MeSH
• virová léková rezistence * MeSH
• virová nálož MeSH
• vysoce aktivní antiretrovirová terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• multicentrická studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Geografické názvy
• Evropa MeSH

Heterocyclic substances perform a very unique role in drug design and discovery. This article provides the primary objectives of the analysis within pyrimidine centered new heterocyclic elements chronologically from their finding focusing on one of the essential enzyme of HIV virus particle that is integrase upon suppressing its strand transfer function. The class of compounds reviewed here includes bicyclic pyrimidines, dihydroxypyrimidines, pyrimidine-2,4-dinones, N-methylpyrimidones, pyranopyrimidine, pyridine-quinoline conjugates, pyrimidine-2-carboxamides, N-3 hydroxylated pyrimidine-2,4-diones as well as their various substituted analogues. Such initiatives released an effective drug Raltegravir as a first FDA approved anti-HIV integrase inhibitor as well as several of its derivatives along with other pyrimidones is under clinical or preclinical growth. Some of the provided scaffolds indicated dual anti-HIV efficacies against HIV reverse transcriptase and integrase enzymes at both cites as 3'-processing and strand transfer, while several scaffolds exhibited potency against Raltegravir resistant HIV mutant strains determining themselves a potent class of compounds having appealing upcoming implementations. Connections of the new compounds' molecular structure and HIV viral target has been overviewed to be able to accomplish further growth of promising anti-HIV agents in future drug discovery process.

• MeSH
• HIV-integrasa metabolismus   MeSH
• inhibitory HIV-integrasy farmakologie   MeSH
• lidé MeSH
• objevování léků metody   MeSH
• pyrimidinony farmakologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Heterocyclic compounds execute a very important role in drug design and discovery. This article provides the basic milestones of the research for pyrroloaryl and pyrroloheteroaryl based components targeting HIV viral replication cycle. Anti-HIV activity is elaborated for several classes of pyrrolo-compounds as pyrrolopyridines, pyrrolopyrimidines, pyrrolopyridazines, pyrrolobenzodiazepinones, pyrrolobenzothiazepines, pyrrolobenzoxazepinones, pyrrolophenanthridines, pyrroloquinoxalines, pyrrolotriazines, pyrroloquinolines, pyrrolopyrazinones, pyrrolothiatriazines, arylthiopyrroles and pyrrolopyrazolones targeting two essential HIV enzymes, reverse transcriptase and integrase as well as attachment/fusion of HIV virons to the host CD-4 cell. Such attempts were resulted in a discovery of highly potent anti-HIV agents suitable for clinical trials, for example, BMS-378806, BMS-585248, BMS-626529, BMS-663068, BMS-488043 and BMS-663749, etc. as anti-HIV attachment agents, triciribine, QX432, BI-1 and BI-2 as HIV RT inhibitors which are in preclinical or clinical development. Mechanism of action of compounds presented in this article towards the suppression of HIV attachment/fusion as well as against the activities of HIV enzymes reverse transcriptase and integrase has been discussed. Relationships of new compounds' molecular framework and HIV viral target has been overviewed in order to facilitate further construction of promising anti-HIV agents in future drug discovery process.

• MeSH
• HIV infekce farmakoterapie   virologie   MeSH
• HIV-integrasa metabolismus   MeSH
• HIV účinky léků   enzymologie   fyziologie   MeSH
• inhibitory HIV fúze chemie   farmakologie   MeSH
• inhibitory HIV-integrasy chemie   farmakologie   MeSH
• inhibitory reverzní transkriptasy chemie   farmakologie   MeSH
• látky proti HIV chemie   farmakologie   MeSH
• lidé MeSH
• objevování léků MeSH
• pyrroly chemie   farmakologie   MeSH
• replikace viru účinky léků   MeSH
• reverzní transkriptasa metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH