Cílená léčba BRAF a MEK inhibitory patří mezi základní pilíře celkové léčby pacientů s BRAF mutovaným melanomem. Navzdory dobré terapeutické odpovědi je tato léčba zatížena brzkým vznikem rezistence. Určitou možností, jak tuto rezistenci překonat, je kombinace cílené terapie a imunoterapie. Samotné BRAF mutované melanomy mají imunosupresivní vlastnosti, které stimuluje nádorové mikroprostředí. Cílená léčba BRAF a MEK inhibitory významně ovlivňuje imunitní nádorové mikroprostředí, které by mohlo podporovat použití kombinované terapie s checkpoint inhibitory. Tyto poznatky však zatím nebyly podpořeny v klinických studiích. Práce přináší pohled na současné znalosti ovlivnění imunitního systému cílenou terapií.

Target therapy with BRAF and MEK inhibitors is one of the main pillars of treating patients with BRAF-mutated melanoma. Despite a good therapeutic response, this treatment is burdened by early development resistance. A particular possibility to overcome this resistance is the combination of target therapy and immunotherapy. BRAF-mutated melanomas themselves have immunosuppressive properties that stimulate the tumour microenvironment. Target therapy with BRAF and MEK inhibitors significantly affects the immune tumour microenvironment, which could support the use of combination therapy with checkpoint inhibitors. However, these findings have not yet been supported in clinical studies. The work provides insight into the current knowledge of the influence of the immune system by target therapy.

• MeSH
• biologická terapie * metody   MeSH
• cílená molekulární terapie metody   MeSH
• inhibitory kontrolních bodů terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• melanom * farmakoterapie   imunologie   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-Raf * účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Maligní melanom patří k agresivním nádorům se stoupající incidencí a přesunem výskytu do mladších věkových kategorií. Při metastazování léta patřil k diagnóze s velice rychlou infaustní prognózou (1). Ani onkologické léčebné postupy (chemoterapie) nedokázaly prodloužit medián přežití o více než 6-9 měsíců. Objevení mutace BRAF V600 v r. 2002 bylo průlomem v pochopení etiologie maligního melanomu. V případě kožního melanomu je BRAF mutace prokázana u 40-60 % všech případů a signalizuje horší prognózu pacienta (2).

Malignant melanoma is an aggressive tumour with a rising incidence and an incidence shift to younger age categories. In the presence of metastases, it has for years been associated with a very rapid, dismal prognosis (1). Not even oncological therapeutic procedures (chemotherapy) could prolong the median survival by more than 6-9 months. The discovery of the BRAF V600 mutation in 2002 was a breakthrough in the understanding of the aetiology of malignant melanoma. In the case of skin melanoma, a BRAF mutation is detected in 40-60 % of all cases, portending a worse prognosis for the patient (2).

• MeSH
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• melanom * chirurgie   farmakoterapie   patologie   MeSH
• metastázy nádorů diagnostické zobrazování   farmakoterapie   patologie   terapie   MeSH
• nádory mozku chirurgie   sekundární   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf účinky léků   MeSH
• stupeň nádoru MeSH
• udržovací chemoterapie metody   MeSH
• vemurafenib aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• MeSH
• ipilimumab terapeutické užití   MeSH
• kolorektální nádory * farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• lidé MeSH
• nádory anu farmakoterapie   patologie   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• Cotellic/Zelboraf,
• MeSH
• azetidiny aplikace a dávkování   MeSH
• lidé MeSH
• melanom * farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• mutace MeSH
• nádory plic diagnostické zobrazování   sekundární   MeSH
• panuveitida farmakoterapie   chemicky indukované   MeSH
• piperidiny aplikace a dávkování   MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf genetika   účinky léků   MeSH
• senioři MeSH
• vemurafenib aplikace a dávkování   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• Klíčová slova
• Pembrolizumab, Vemurafenib,
• MeSH
• humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování   MeSH
• indoly terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• melanom diagnostické zobrazování   farmakoterapie   patologie   MeSH
• metastázy nádorů diagnostické zobrazování   farmakoterapie   patologie   MeSH
• progrese nemoci MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf genetika   účinky léků   MeSH
• senioři MeSH
• sulfonamidy terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Současná léčba metastatického melanomu, obohacená o velký počet nových léků jak v imunoterapii, tak v biologické léčbě, přinesla řadu nových otázek. Jakou strategii léčby v 1. a 2. linii budeme volit u pacientů s přítomností mutace BRAF? Kteří pacienti jsou vhodní pro imunoterapii v 1. linii a kteří pro biologickou léčbu? Farmakologická inhibice mitogenem aktivované proteinkinázové signální dráhy (MAPK) znamenala významný pokrok v léčbě pacientů s metastazujícím melanomem s mutovaným genem BRAF. Mezi tyto úspěšné látky řadíme inhibitory BRAF ( vemurafenib, dabrafenib, encorafenib), inhibitory MEK (trametinib, selumetinib, kobimetinib, binimetinib). Jejich výhodou je velmi rychlé navození celkové odpovědi až u 70 %, ale velkou nevýhodou je vznik rezistence u většiny pacientů (100 %). Imunoterapie představuje druhou možnost léčby metastazujícího melanomu. Její použití nevyžaduje přítomnost mutace BRAF, ale chybí jednoznačný prediktor účinnosti léčby. Podíl odpovědí na léčbu se pohybuje pouze kolem 30–40 %, ovšem rezistence se objevuje jen asi u 25 % nemocných. Můžeme ovlivnit systémovou imunitu blokádou anti-CTLA4 protilátkou ipilimumabem nebo blokovat lokální imunitní reakci v samotném nádoru pomocí anti-PD-1 protilátky nivolumabu. Obě látky řadíme do skupiny checkpoint inhibitorů, které blokují oslepení imunitního systému a únik nádoru z imunitního dohledu. V současné době můžeme použít v 1. linii obě látky v monoterapii nebo v kombinaci. Účinnější je léčba nivolumabem. Je-li dosaženo odpovědi na léčbu, tato odpověď přetrvává dlouhou dobu i po přerušení léčby. Zatím nebyly podány jednoznačné důkazy o přednostech biologické léčby nebo imunoterapie v 1. a 2. linii léčby metastatického melanomu, které by mohly pomoci správně se orientovat při volbě vhodného způsobu léčby u jednotlivého pacienta. Pokusíme se na základě dostupných dat ukázat výhody a nevýhody biologické léčby a imunoterapie i výsledky metaanalýz dat z mnoha studií. Bohužel přímé srovnání obou způsobů léčby chybí.

Current treatment of metastatic malignant melanoma, now enriched with numerous new drugs both in immunotherapy and biological therapy, brings a number of new questions. What strategy in first and second line are we going to choose in patients carrying BRAF mutation? What types of patients are suitable for immunotherapy in the first line, and what for biological therapy? Pharmacological inhibition of the mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway has significantly advanced the treatment of patients with metastatic melanoma carrying mutated BRAF gene. These successful substances include BRAF inhibitors (vemurafenib, dabrafenib, encorafenib) and MEK inhibitors (trametinib, selumetinib, kobimetinib, binimetinib). Their advantage consists in the very rapid induction of overall response in up to 70%, but in association with the big disadvantage of resistance development in most of the patients (100%). Immunotherapy represents another option of therapy of metastatic melanoma. Its use does not require the presence of BRAF mutation but there is no clearly reliable prediction of treatment efficacy. Proportion of response to therapy is only in the range from 30 to 40% while the development of resistance is observed in only about 25% of the patients. We are able to influence systemic immunity through its blockade with the anti-CTLA4 antibody ipilimumab, or to block local immune reaction in the tumour itself with the anti-PD-1 antibody nivolumab. Both substances belong to the group of checkpoint inhibitors that block the “blinding” of the immune system and tumour cell escape from immunosurveillance. It is currently possible to use both substances as first-line monotherapy or in combination. Of the two, therapy with nivolumab is the more effective. Once response to therapy has been obtained then it persists long-term, even when therapy is discontinued. So far no clear evidence has been provided of the advantages of biological therapy or immunotherapy in the first or second line of therapy of metastatic melanoma that could be of help when deciding on correct orientation of the choice of therapy for individual patient. We try to show, based on available data, what are the advantages and disadvantages of biological therapy and immunotherapy, and bring the results of meta-analysises of data from numerous studies. Unfortunately we found that direct comparisons of both treatment modalities are missing.

• MeSH
• analýza přežití MeSH
• antigen CTLA-4 antagonisté a inhibitory   účinky léků   MeSH
• antigeny CD279 antagonisté a inhibitory   účinky léků   MeSH
• biologická terapie metody   trendy   MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• imunoterapie metody   trendy   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• melanom * farmakoterapie   genetika   MeSH
• mitogenem aktivované proteinkinasy kinas genetika   účinky léků   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf genetika   účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• energetický metabolismus účinky léků   MeSH
• kolorektální nádory * farmakoterapie   patologie   MeSH
• komplementární terapie MeSH
• kyselina askorbová aplikace a dávkování   farmakologie   metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• metabolomika MeSH
• onkogenní protein p21(ras) účinky léků   MeSH
• oxidační stres účinky léků   MeSH
• peroxid vodíku metabolismus   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Pokroky v léčbě metastazujícího melanomu zásadním způsobem ovlivnily prognózu pacientů s metastatickým postižením. V současné době se terapie opírá o dva základní terapeutické principy, a to imunoterapii monoklonálními protilátkami anti-CTLA-4 a anti-PD-1 a cílenou onkologickou terapii inhibitory BRAF v monoterapii nebo v kombinaci s inhibitory MEK. Znalosti jednotlivých terapeutických modalit vedou k léčbě kombinované, která je předmětem řady klinických studií. Práce přináší přehled klíčových soudobých znalostí a nástin nových možností v léčbě metastazujícího melanomu.

Advances in the treatment of metastatic melanoma significantly affected the prognosis of patients with metastatic disease. Currently therapy is based on two basic therapeutic principles, namely immunotherapy with monoclonal antibodies anti-CTLA-4 and anti-PD-1 and targeted oncology therapy with BRAF inhibitors alone or in combination with MEK inhibitors. The knowledge of these therapeutic modalities leads to combination treatment, which is subject of a number of clinical trials. The work provides an overview of key contemporary knowledge and outline new options in the treatment of metastatic melanoma.

• Klíčová slova
• vakcína T-VEC, encorafenib,
• MeSH
• antigen CTLA-4 účinky léků   MeSH
• antigeny CD279 antagonisté a inhibitory   MeSH
• cílená molekulární terapie * MeSH
• lidé MeSH
• MAP kinasový signální systém účinky léků   MeSH
• melanom * komplikace   terapie   MeSH
• metastázy nádorů * diagnostické zobrazování   terapie   MeSH
• monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• onkolytická viroterapie MeSH
• přežití po terapii bez příznaků nemoci MeSH
• protinádorové látky imunologicky aktivní * terapeutické užití   MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf antagonisté a inhibitory   účinky léků   MeSH
• T-lymfocyty účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• dospělí MeSH
• indukce remise MeSH
• inhibitory proteinkinas aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• melanom * farmakoterapie   chirurgie   MeSH
• metastázy nádorů farmakoterapie   patologie   MeSH
• mitogenem aktivované proteinkinasy aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   MeSH
• nádory mozku sekundární   MeSH
• přežití po terapii bez příznaků nemoci MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf antagonisté a inhibitory   účinky léků   MeSH
• stupeň nádoru MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• MeSH
• cytoredukční chirurgie metody   MeSH
• imunoterapie trendy   MeSH
• inhibitory enzymů terapeutické užití   MeSH
• kolorektální nádory * farmakoterapie   chirurgie   MeSH
• lidé MeSH
• nádory jater chirurgie   sekundární   MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf genetika   účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH