Continuing our studies aimed at A-ring modified vitamin D compounds, we designed novel 19-norcalcitriol derivatives bearing at C-2 pegylated chains of different lengths. The terminal fragments of these substituents contain hydroxyls or moieties possessing nitrogen and/or sulfur atoms capable of transition metal ions complexation. Also, two conjugate-type platinum(II) complexes of 19-norcalcitriol were obtained in which l-methionine served as chelating moiety. The convergent synthesis of the target 19-norcalcitriol analogs involved several steps with the crucial one being condensation of A-ring phosphine oxide and the known Grundmann ketone by Wittig-Horner reaction. Further elaboration of the 2-alkylidene substituent provided all final compounds which were then tested to determine their affinity for the vitamin D receptor and cytotoxic activity.

• MeSH
• HL-60 buňky MeSH
• kalcitriol chemická syntéza   chemie   farmakologie   MeSH
• lidé MeSH
• ligandy MeSH
• MFC-7 buňky MeSH
• preklinické hodnocení léčiv MeSH
• protinádorové látky farmakologie   MeSH
• racionální návrh léčiv * MeSH
• receptory kalcitriolu účinky léků   MeSH
• screeningové testy protinádorových léčiv MeSH
• simulace molekulového dockingu MeSH
• vazebná místa MeSH
• viabilita buněk účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Some epidemiological studies suggested caffeine consumption as the cause for bone mineral density loss. Certain genes involved in this process are regulated by vitamin D receptor (VDR). Therefore, we investigated if caffeine can affect inducible expression of VDR-regulated genes, some of them being involved in bone mineralization process. By employing reporter gene assay, polymerase chain reaction, and western blotting, we monitored the VDR activity and expression in cell cultures of intestinal (LS180), osteosarcoma (HOS), and normal human osteoblasts in vitro. While caffeine stimulated calcitriol-inducible VDR-dependent nanoluciferase activity in stable reporter cell line IZ-VDRE (derived from LS180), it rather modulated mRNA levels of target genes, like CYP24A1, BGLAP, SPP1, and TNSF11 in LS180 and HOS cells. However, caffeine significantly decreased calcitriol-inducible CYP24A1, TNSF11, and SPP1 transcripts in osteoblasts. This decrease had non-linear U-shaped profile. Our in vitro data demonstrate biphasic action of caffeine on the expression of certain calcitriol-inducible VDR-regulated genes in normal human osteoblasts.

• MeSH
• kalcitriol farmakologie   MeSH
• kofein farmakologie   MeSH
• lidé MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• osteoblasty účinky léků   metabolismus   MeSH
• osteosarkom farmakoterapie   metabolismus   MeSH
• receptory kalcitriolu účinky léků   metabolismus   MeSH
• regulace genové exprese účinky léků   MeSH
• signální transdukce účinky léků   MeSH
• vitamin D metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Chronické onemocnění ledvin (CKD) a zejména chronické selhání ledvin je spojeno s deficitem vitaminu D a s poruchou všech metabolických procesů, které se k vitaminu D v organizmu vztahují. Hladiny kalcidiolu jsou často nízké. V současné době je věnována pozornost jejich stanovení i jejich farmakologické úpravě, která může přispět ke zvýšení dostupnosti substrátu pro extrarenální produkci kalcitriolu. Tvorba kalcitriolu je u pacientů s CKD snížena, a to nejen v důsledku zanikajícího funkčního renálního parenchymu, ale i v důsledku útlumu 1-α-hydroxylázy působením FGF-23 a dalších vlivů. Naopak, parathormon (PTH) renální tvorbu kalcitriolu zvyšuje, avšak za cenu sekundární hyperparatyreózy. V léčbě sekundární hyperparatyreózy se využívá syntetický kalcitriol (či α-kalcidol), který suprimuje tvorbu PTH. Tento postup je často spojen s nežádoucím zvýšením kalcemie i fosfatemie, neboť efekt na příštítná tělíska je spojen s účinkem v zažívacím traktu, kde se vstřebávání kalcia i fosforu vlivem kalcitriolu zvyšuje. Syntetická analoga vitaminu D představují terapeutický postup, který inhibuje příštítná tělíska při významně nižším účinku v zažívacím traktu. Selektivním aktivátorem VDR (receptor pro vitamin D) využívaným pro cílenou supresi příštítných tělísek, je parikalcitol. Deficit vitaminu D v běžné populaci je spojen přinejmenším v epidemiologických studiích s celou řadou medicínských komplikací. Analogická spojitost je pozorována i u nefrologických pacientů. V klinických observačních studiích je léčba aktivátory VDR opakovaně spojena s lepší prognózou, cílené randomizované studie však nejsou k dispozici. Stejně jako v ostatních oborech medicíny, i v nefrologii je vitaminu D, resp. aktivaci receptoru pro vitamin D v současné době věnována velká pozornost.

Chronic kidney disease (CKD), and chronic renal failure in particular, is associated with vitamin D deficiency and with a disorder of all metabolic processes that are associated with vitamin D. Calcidiol levels are often low. At present, efforts are made to test and to pharmacologically modulate its levels and thus to contribute to greater availability of the substrate for external calcitriol production. Calcitriol production is reduced in CKD patients not only as a consequence of diminishing functional renal parenchyma but also as a consequence of 1-α-hydroxylase inhibition by FGF-23 and other factors. On the other hand, although parathormone (PTH) increases renal production of calcitriol, it also causes secondary hyperparathyroidism. Synthetic calcitriol (or α-calcidiol) supresses PTH production and is used to treat secondary hyperparathyroidism. This approach is often associated with adverse increase in calcaemia and phosphataemia as the effect on parathyroid glands is associated with an effect on the gastrointestinal tract where calcium and phosphor absorption is increased by calcitriol. Synthetic analogues of vitamin D inhibit parathyroid gland but have significantly lower effect on gastrointestinal tract. Paricalcitol is a selective VDR (vitamin D receptor) activator, used for targeted suppression of parathyroid glands. Vitamin D deficiency in general population is associated, at least in epidemiological studies, with a range of medical complications and the same also applies to patients with renal disease. Although randomised studies are not available, clinical observational studies repeatedly showed treatment with VDR activators to be associated with better prognosis. As other fields of medicine, nephrology currently pays a great attention to vitamin D and vitamin D receptor activation.

• Klíčová slova
• receptor pro vitamin D, parikalcitol, kalcidiol,
• MeSH
• cholekalciferol terapeutické užití   MeSH
• chronická renální insuficience komplikace   metabolismus   MeSH
• chronické selhání ledvin * komplikace   metabolismus   patofyziologie   MeSH
• ergokalciferoly terapeutické užití   MeSH
• kalcifediol krev   metabolismus   nedostatek   MeSH
• kalcitriol metabolismus   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nedostatek vitaminu D farmakoterapie   komplikace   krev   MeSH
• parathormon genetika   metabolismus   nedostatek   MeSH
• paratyreoidea patofyziologie   účinky léků   MeSH
• protein vázající vitamin D metabolismus   MeSH
• receptory kalcitriolu * genetika   nedostatek   účinky léků   MeSH
• sekundární hyperparatyreóza farmakoterapie   komplikace   patofyziologie   MeSH
• vitamin D * krev   metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Valproic acid (VPA) is a wide spread anticonvulsant and mood-stabilizing agent, the use of which is associated with hepatotoxicity, bone marrow suppression and osteomalacia. In the current paper we propose a possible mechanism of VPA-induced osteomalacia involving accelerated catabolism of 1α,25(OH)(2)-vitamin D3 (VD3) due to increased expression of CYP24. We demonstrate that VPA strongly potentiates CYP24 mRNA expression by VD3 in human hepatocytes (HH) and in human embryonic kidney cells (HEK293). By the method of gene reporter assay we found that VPA increases basal and VD3-inducible activity of CYP24 promoter (pCYP24-luc) in human liver adenocarcinoma (HepG2) and in HEK293 cells in dose-dependent manner. In order to delineate the role of inhibitory effects of VPA on histone deacetylase 1 (HDAC1), we compared the effects of VPA with trichostatin A (TSA) on basal and inducible levels of CYP24 mRNA and pCYP24-luc transactivation. Transactivation of CYP24 promoter by VD3 was enhanced in the presence of both TSA and VPA. In contrast, VD3-inducible expression of CYP24 mRNA was enhanced by VPA but not by TSA, implying that HDAC1 inhibition is not the major reason for VPA effects on CYP24. We examined the effects of VPA on mitogen-activated protein kinases as the important transcriptional regulators of VDR. VPA activated extracellular signal-regulated kinase (ERK) but not c-Jun-N-terminal kinase (JNK) and p38 MAPKs. In conclusion, VPA enhances transcriptional activity of VDR and increases expression of CYP24 mRNA in the presence of VD3 in physiological concentrations. The mechanism involves activation of ERK and partly the inhibition of HDAC1.

• MeSH
• antikonvulziva toxicita   MeSH
• cholekalciferol farmakologie   MeSH
• extracelulárním signálem regulované MAP kinasy genetika   metabolismus   MeSH
• HEK293 buňky MeSH
• hepatocyty účinky léků   MeSH
• histondeacetylasa 1 biosyntéza   genetika   MeSH
• kyselina valproová toxicita   MeSH
• lidé MeSH
• luciferasy genetika   MeSH
• messenger RNA biosyntéza   genetika   MeSH
• osteomalacie chemicky indukované   patologie   MeSH
• plazmidy genetika   MeSH
• polymerázová řetězová reakce s reverzní transkripcí MeSH
• receptory kalcitriolu účinky léků   MeSH
• steroidhydroxylasy biosyntéza   genetika   MeSH
• steroidní receptory účinky léků   MeSH
• transfekce MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• western blotting MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• chronické selhání ledvin komplikace   MeSH
• kongresy jako téma MeSH
• lidé MeSH
• receptory kalcitriolu účinky léků   MeSH
• sekundární hyperparatyreóza farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• novinové články MeSH

Znalost patofyziologických mechanismů, do kterých léčebně zasahujeme, je předpokladem optimální volby preparátu i jeho dávkovacího a monitorovacího schématu. V dialyzační nefrologii patří k nejkomplikovanějším abnormalitám komplexní porucha fosfokalciového metabolismu, manifestující kostní a současně i kardiovaskulární patologii (CKD-MBD). Je úzce spjata s hyperaktivitou příštítných tělísek v důsledku nízké stimulace receptorů pro kalcium (CaR) i pro aktivní vitamin D (VDR).

• MeSH
• dialýza ledvin MeSH
• ergokalciferoly aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• inhibitory kostní resorpce aplikace a dávkování   MeSH
• lidé MeSH
• receptory kalcitriolu účinky léků   MeSH
• sekundární hyperparatyreóza farmakoterapie   MeSH
• vitamin D metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Vitamin D plays an absolute essential role in human physiology. More than 60 types of cells possess vitamin D receptors (VDR) and more than 200 genes represent the target for VDR activation. The principle of the biological effect of vitamin D is gene control. In general, VDR activation inhibits cell differentiation and proliferation while promoting cell maturation and it also participates in the regulation of apoptosis (programmed cell death). Conventionally, vitamin D status is assessed according to the serum 25-hydroxyvitamin D concentration. Values between 30-60 ng/ml (70-150 nmol/l) are optimal. Low vitamin D status is associated with bone and mineral disturbances and also with many other pathological conditions. Studies have described association with susceptibility to some infections; higher risk of autoimmune diseases, association with some malignancies and many other complications. Low vitamin D status is common, but usually underestimated. The native vitamin D undergoes two-step hydroxylation to become biologically active. The second metabolic conversion is dependent on functional renal parenchyma. In advanced stages of chronic kidney disease (CKD) the renal activation of vitamin D sharply decreases regardless of the stores of native vitamin D, resulting in low concentration of active vitamin D. The parathyroid hyperactivity in advanced CKD represents the approved indication for pharmacological VDR activation. The therapeutic window of nonselective VDR activators is narrow. On the contrary, the effect of selective VDR activators (paricalcitol) in the intestine is much lower and therefore the activators are safer in terms of maintaining serum concentration of calcium and phosphate. Several recent observational studies demonstrated survival benefits of selective VDR activation in CKD patients. Theoretically, these drugs may, at least, partly cover the need for the systemic activation of VDR in kidney patients, but this assumption must be carefully examined. At present, the possible cardioprotectivity, renoprotectivity and other benefits of selective VDR activators are being intensively studied.

• MeSH
• chronické selhání ledvin komplikace   MeSH
• chybná diagnóza MeSH
• hodnocení stavu výživy MeSH
• lidé MeSH
• minerálová a kostní nemoc při chronickém onemocnění ledvin etiologie   prevence a kontrola   MeSH
• nedostatek vitaminu D diagnóza   etiologie   farmakoterapie   metabolismus   MeSH
• nefrologie metody   MeSH
• receptory kalcitriolu fyziologie   účinky léků   MeSH
• rizikové faktory MeSH
• stupeň závažnosti nemoci MeSH
• týmová péče o pacienty organizace a řízení   MeSH
• vitamin D farmakokinetika   metabolismus   terapeutické užití   MeSH
• vitaminy farmakologie   metabolismus   terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

• MeSH
• arterioloskleróza metabolismus   patofyziologie   MeSH
• chronické selhání ledvin komplikace   MeSH
• kalcinóza patofyziologie   MeSH
• kardiovaskulární nemoci farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• nedostatek vitaminu D metabolismus   patofyziologie   MeSH
• receptory kalcitriolu agonisté   účinky léků   MeSH
• vitamin D metabolismus   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• klinické zkoušky MeSH